Как победить аллергию за четыре инъекции

Все знают, что в основе аллергии лежит избыточно «агрессивный» иммунный ответ. Методы лечения могут применяться к последствиям (устранять симптомы) и к причинам — воздействовать на базовые процессы аллергического иммунного ответа. Из этой статьи вы узнаете о новаторском подходе в этой области и о новой вакцине против аллергии на кошек.

Чем плохи IgE

Напомним основные положения. Аллерген — это антиген, вызывающий аллергическую реакцию. Антиген (сокращение от antibody-generating, «порождающий антитела») — любая молекула, которая при попадании в организм стимулирует иммунокомпетентные клетки и вызывает иммунный ответ. Как правило, антигенами бывают вещества с большой молекулярной массой, чаще всего белки.

Попавшую в организм молекулу аллергена «разрезает» на части антиген-презентирующая клетка (АПК). Получаются короткие пептидные фрагменты — эпитопы, которые размещаются на поверхности АПК в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости. В таком виде их легко распознают Т-лимфоциты, а именно Т-хелперы 2-го класса (Тh2). Они секретируют сигнальные вещества — цитокины — и тем самым запускают реакции, в результате которых В-лимфоциты начинают синтезировать особые антитела — иммуноглобулины класса E (IgE). Это обозначение прекрасно знакомо аллергикам: высокий титр IgE, иными словами, повышенное содержание этих антител, — это плохо, удалось его понизить — хорошо. Что не так с этими иммуноглобулинами?

Антитела IgE связываются с рецепторами на поверхности тучных клеток слизистых и соединительных тканей. После этого клетки готовы реагировать на аллерген, если он повторно проникнет во внутреннюю среду организма (рис. 1). 

1. Тучная клетка с антителами IgE на поверхности и гранулами гистамина внутри.

Когда это происходит и аллерген связывается с антителом IgE, тучные клетки немедленно дегранулируются (разрываются) и выбрасывают медиаторы — гистамин, простагландин D2 и другие, которые при связывании с тканевыми рецепторами запускают развитие аллергической реакции. Начинаются отеки, зуд, кашель, насморк и прочие неприятности вплоть до астмы.

«Прививка» от аллергии

Радикальным и наиболее эффективным методом лечения аллергии в наше время считается аллерген-специфичная иммунотерапия (АСИТ). Она облегчает проявления аллергии, вызванные образованием IgE. Пациенту последовательно вводят возрастающие дозы того аллергена, к которому показана повышенная чувствительность. Принцип действия АСИТ во многом схож с вакцинацией против инфекционных болезней: он также формирует у «вакцинированного» аллергеном человека приобретенный иммунитет. Только тут он проявится в быстрой, эффективной и адекватной реакции иммунной системы при повторном контакте с аллергеном. Как и вакцинацию, АСИТ необходимо пройти заранее — до очередной встречи с аллергеном.

Механизм действия аллерген-специфической иммунотерапии до конца не ясен, но ее эффективность доказана. Известно, что она снижает уровень специфических IgE в плазме крови, предположительно за счет синтеза IgG, выполняющих роль блокаторов IgE. При этом достигнутое понижение уровня IgE сохраняется достаточно долго. Кроме того, АСИТ понижает реактивность клеток, участвующих в аллергической реакции, но при этом вызывает иммунный ответ, что позволяет поддерживать иммунобиологическую память в течение долгого времени.

АСИТ хорошо проявила себя прежде всего против разнообразных респираторных аллергий, которые вызываются «летучими» аллергенами — пылью и клещами домашней пыли, пыльцой растений, шерстью животных. Она предотвращает развитие ринита, конъюнктивита, бронхиальной астмы или, по крайней мере, заметно облегчает их течение. Основное преимущество АСИТ в том, что она «учит» иммунную систему реагировать адекватно, не причиняя вреда хозяину. Важно и то, что, как правило, эффект АСИТ сохраняется в течение всей жизни.

Немного о грустном

Однако у этой действенной терапии есть и недостатки. Главный из них связан с происхождением препаратов для АСИТ. В большинстве случаев они представляют собой экстракты природного аллергена. Эти препараты помогают многим, но и побочные эффекты остаются значительными. Причина в том, что аллерген, содержащийся в препарате, точно так же связывается с иммуноглобулиновыми «антеннами» тучных клеток, как и природный аллерген. И точно так же запускается каскад аллергических реакций, формируется иммунный ответ, аналогичный самой болезни, хотя и в облегченной форме, соразмерной дозе аллергена.

Кроме того, качество и происхождение аллерговакцин, предлагаемых медицинскими учреждениями, подчас вызывает вопросы. Это неудивительно, ведь даже для аллергенов, из которых готовят «фабричные» препараты, не существует общепринятых стандартов и критериев. Мерой их эффективности считается титр антител IgE, вырабатываемых организмом. Но этот показатель характеризует скорее больного, чем лекарство! Конечно, статистика может сгладить амплитуду выраженности реакции у разных людей, однако такие лекарства остаются эмпирически эффективными.

Существенный недостаток АСИТ — ее продолжительность и неудобство. Пациенту приходится проводить курс инъекций, от трех раз в неделю до раза в месяц, либо ежедневно принимать таблетку — и это на протяжении трех — пяти лет! У каждого ли больного хватит пунктуальности и терпения? Наконец, высокая стоимость терапии делает ее попросту недоступной для многих.

История успеха.

«Отдаем кота в добрые руки, у ребенка аллергия!» — такие объявления постоянно появляются на форумах и в соцсетях. И котов жалко, и людей, вынужденных расставаться с любимцами, тоже. Неужели нет другого выхода?

Аллергию вызывает не шерсть сама по себе, а белки, содержащиеся в секрете сальных желез, слюне и других выделениях организма животного. Основными среди них считаются Fel d 1 (строго говоря, он гликопротеин, то есть белок с углеводным «довеском») и Fel d 4. Это не мешало бы запомнить создателям популярного сериала «Нюхач», которые наградили главного героя аллергией на кошек, но заставили сказать, что у него «аллергия на фелинин», видимо, для научного колорита. (Фелинин — низкомолекулярное вещество, производное аминокислоты цистеина, содержится в кошачьей моче и при разложении образует ее неповторимый запах, к аллергенам отношения не имеет.)

Аллергены кошек известны достаточно давно, а значит, есть возможность бороться с аллергией. Разработаны методы иммунотерапии, есть и более экзотические предложения — например, некоторые компании продают специально выведенных гипоаллергенных кошек, в организмах которых, по заявлению продавцов, не синтезируются зловредные белки. Понятно, что стоит такое животное недешево, и все это не решает проблемы ребенка, который не хочет никому отдавать своего хоть и аллергенного, но любимого кота.

И вот совсем недавно компания «Circassia Ltd.», созданная на базе Оксфордского университета, представила ошеломительные результаты второй фазы клинических исследований синтетической полипептидной вакцины к аллергии на кошек. С моделью, методами и результатами исследования можно ознакомиться в статье, подготовленной международной командой ученых (Margitta Worm et al., «The Journal of Allergy and Clinical Immunology», 2011, 127, 1, 89—97, 97.e1-14. doi: 10.1016/j. jaci.2010.11.029).

Способность этой вакцины устранять клинические проявления в три раза выше, чем у всех ныне известных лекарств, включая антигистаминные и стероидные препараты. Первые значительные результаты были отмечены в ходе годового исследования эффекта курса лечения. При этом курс состоял всего из четырех инъекций, сделанных в течение 12 недель, по одному уколу каждые три недели (Randy Osborne, «Nature Biotechnology», 2013, 31, 371— 372, doi:10.1038/nbt0513-371a).

Вакцина привлекла к себе еще больше внимания, когда стали известны результаты двухгодичного исследования — удалось вдвое (на 50 %) снизить назальные и окулярные проявления аллергии (насморк и раздражение глаз). В то же время применение плацебо дало всего лишь 14,9%. Даже «на малой дистанции» — в четырехдневном исследовании лекарство не подвело, облегчив симптомы на 38,3% (13,4 % для плацебо). По словам руководителя компании Стива Харриса, это небывалые результаты не только для аллергологии, но и для иммунологии в целом.

Когда части лучше целого

Что значит «синтетическая полипептидная вакцина»? Обычные синтетические вакцины, как понятно из названия, не выделяют из природных источников, а синтезируют химически in vitrо. Они полностью копируют аминокислотную последовательность белка-аллергена, но отличаются низкой эффективностью и требуют добавки дополнительного компонента — иммуномодулятора. Неудивительно: ведь то, насколько «крепко подружатся» антиген и антитело, во многом зависит от пространственной структуры белка. Синтетические белки линейны, их аминокислотные цепочки не уложены в активную третичную структуру, и это снижает их шансы стать хорошей вакциной.

В составе новой вакцины иммуномодулятора нет. Замысел кажется полностью провальным, но как же тогда создатели вакцины добились выдающихся результатов?

Идея была рискованной: что, если взять не полную последовательность белка, а его короткие фрагменты-эпитопы, вроде тех, на которые разрезают натуральный белок антигенпрезентирующие клетки? Такие фрагменты распознаются незрелыми АПК. Формируется постоянный «аллергенный фон», Т-хелперы снижают секреторную активность, следовательно, синтез антител IgE идет на спад, каскад реакций с участием тучных клеток (а также их размножение) постепенно теряет былую интенсивность, симптомы аллергии не развиваются. Происходит не «перехват» уже синтезированных антител IgE, как в случае с АСИТ, а сокращение их количества в принципе. Браво!

Вкратце технология создания вакцины против аллергии на кошек выглядела так.

1. Изначально были выявлены те эпитопы кошачьего аллергена Fel d 1, которые связывались с молекулами главного комплекса гистосовместимости II на поверхности АПК и вызывали реакцию Т-лимфоцитов.

2. Эпитопы — фрагменты белка получили in vitro методом твердофазного пептидного синтеза. Далее с помощью теста in vivo отобрали эпитопы, которые привлекают определенную разновидность Т-хелперов 2 (Тh2). Секреторные продукты именно этих Т-хелперов запускают реакции, приводящие к синтезу IgE. Кроме того, для каждого из эпитопов проверили, насколько сильно они влияют на высвобождение гистамина. Все синтетические пептиды давали очень слабую реакцию по сравнению с природным аллергеном (рис.2), так что из них выбирали наиболее сильно сенсибилизирующие.

3. Отобрав «элиту», сформировали вакцину — набор из семи пептидов, каждый из которых содержит один или два Тh2-активирующих эпитопа.

2. Зависимость высвобождения гистамина (в процентах от его общего содержания в объеме крови) от природы эпитопов. У синтезированных пептидов способность вызывать высвобождение гистамина значительно ниже, чем у «цельного» экстракта аллергена (верхний график), а значит, и клинические проявления аллергии от вакцины будут сильно снижены

Итак, новая вакцина разом устранила основные недостатки АСИТ:

— она не дает побочной реакции, аналогичной самой болезни, как в случае с применением цельного аллергена;

— время лечения и число инъекций сильно сокращаются;

— синтетический путь получения вакцины позволяет снизить ее стоимость, сделать доступной для большего числа больных.

В перспективе это огромная помощь людям, которые страдают от аллергии во время цветения деревьев и трав, при встрече с кошкой или пылью... Сейчас на основе описанного метода компания разрабатывает вакцины к аллергиям на травянистые растения, клеща домашней пыли и пыльцу сорняка амброзии, а также создает альтернативные схемы терапии и лекарственные формы. Пожелаем оксфордским ученым успешных исследований, а затем — благополучного внедрения новых препаратов в медицинскую практику.