Ответственный курьер

Марион Гринда и ее коллеги из университета Пуатье во Франции (Marion Grinda et al, «Organic & Biomolecular Chemistry», 2013,11, 7129-7133, doi: 10.1039/C3OB41536H) разработали молекулярное устройство, доставляющее противораковый препарат непосредственно к злокачественной опухоли. Это изобретение сводит к минимуму побочные эффекты, которые подрывают здоровье больного, получающего химиотерапию.

Наверное, каждый человек хоть раз да испытывал побочные эффекты от приема лекарства. Но ситуация становится особенно острой, когда мы говорим о противоопухолевых препаратах, — это тяжелая артиллерия, которая поражает и здоровые клетки различных органов. Поэтому минимизировать побочное действие уже существующих препаратов не менее важно, чем разрабатывать новые. Вот лишь некоторые сопутствующие проявления после применения известного противоопухолевого препарата доксорубицина — сердечная недостаточность, рвота, стоматит, нефропатия, кожная сыпь, выпадение волос. И это еще не полный список.

Французские ученые создали такую структуру молекулы, которая включает токсичный доксирубицин, но при этом достигает цели и действует по четко отлаженному плану. «Запрограммированная» молекула работает как очень ответственный курьер: она доставляет посылку (тот самый доксорубицин) в срок, не отвлекаясь и не растеряв ее части в пути.

Молекулярное устройство по доставке двух молекул доксорубицина в клетку

Конечная цель доксорубицина — злокачественная клетка. Как ее распознать?

Оказалось, что в мембране таких клеток во много раз больше фолат-зависимых рецепторов по сравнению со здоровыми. Фолиевая кислота (фолат) играет важную роль в делении клеток, и раковые клетки обычно потребляют ее в большем количестве, чем нормальные, поскольку им надо подпитывать свой быстрый рост и деление. Для удовлетворения потребности в фолиевой кислоте некоторые типы раковых клеток — например, в яичниках — экспрессируют на своей поверхности множество рецепторов фолата. Следовательно, они могут играть роль специфического маркера: есть рецептор — значит, клетка раковая. Молекулярное устройство узнает фолат-зависимый рецептор и за счет вшитого в его структуру фрагмента фолиевой кислоты проникает через мембрану путем эндоцитоза — мембрана втягивается внутрь, и клетка заглатывает пузырек, чтобы заполучить фолиевую кислоту. В раковой клетке молекулярное устройство гидролизуется ферментом бета-галактозидазой, начинается процесс отщепления бета-галактозида. Далее распадается вся структура и высвобождаются две молекулы доксорубицина, которые начинают действовать только в этот момент, находясь уже внутри раковой клетки.

Ученые провели контрольные испытания с серией нормальных клеток, не содержащих фолат-зависимых рецепторов, ис помощью конфокальной микроскопии убедились в том, что в них молекулярное устройство не проникает.

Этот подход не уникален. Такую же стратегию доставки действующего вещества для уничтожения опухолевых клеток через фолат-зависимые рецепторы использовали при разработке препарата «Винтафолид» фармацевтические компании «Endocyte» и «Merck & Co». Сейчас это лекарство, предназначенное для лечения нечувствительного к платине рака яичников, проходит финальную стадию клинических исследований.

Как молекулярное устройство проникает в клетку. Оно распознает фолат-зависимый рецептор, в этом месте проникает в клетку, после чего гидролизуется бета-галактозидазой. Высвобождаются две молекулы доксорубицина, которые начинают работать