Судьба В-клеток

Сегодня, в эпоху ковидной пандемии, все знают, что антитела в ответ на патоген или вакцину производят B-клетки — особый тип лимфоцитов. Существуют две субпопуляции В-клеток: В-1 и B-2. Субпопуляция В-2 состоит из короткоживущих В-лимфоцитов, которые в активированном состоянии вырабатывают антитела. Клетки В-1, на долю которых приходится не более 5% популяции B-клеток, живут долго и благодаря этому  обеспечивают врожденный иммунитет. Появляются они в эмбриональном периоде из стволовых клеток костного мозга. В течение жизни пул B-1-клеток поддерживается только за счет специализированных клеток-предшественников из кроветворной ткани.

В-1-клетки производят антитела широкой специфичности, распознающие бактериальные липо- и полисахариды. Поэтому их называют «отрядом противобактериальных пограничников». Они также спонтанно вырабатывают антитела, которые удаляют метаболические отходы из крови, например «плохой» холестерин, препятствуя образованию тромбов.

Клетки B-1 и B-2, как и все клетки в организме, имеют одинаковую ДНК, разными их делают химические модификации молекулы ДНК, включающие одни гены и выключающие другие. Это так называемые эпигенетические модификации, которые управляют генами без изменения нуклеотидной последовательности. Например, метилирование ДНК в регуляторной части любого гена подавляет его активность.

Ученые из Института Рагона Массачусетского технологического института и Гарвардского университета (США) исследовали метилирование ДНК в обоих типах B-клеток и их предшественниках proB-клетках на разных стадиях развития. Клетки получали из печени плода и костного мозга мышей. Оказалось, что судьба В-клетки, превратится она в В-1 или B-2, зависит от метилирования, управляемого белком DNMT3A (ДНК-метилтрансфераза).

Этот белок катализирует присоединение метильной группы к цитозиновому остатку в CрG-динуклеотиде. В В1-клетках этот белок должен постоянно работать, чтобы поддерживать специфический для этого типа клеток профиль метилирования. Эксперименты на мышах показали, что если из В1-клеток удалить DNMT3A, то будут накапливаться атипичные В-лимфоциты, которые начинают бесконтрольно воспроизводиться.

Так американские ученые выяснили, что причина хронического лимфоцитарного лейкоза — нарушение метилирования генов в B-клетках в ходе их развития.

(Nature Communications, 2021, 12, полный текст)