Красная угроза

Иллюстрация Сергея Дергачева

Полезное вредное мясо

Красное мясо, то есть мясо млекопитающих, — полезнейший продукт, источник многих незаменимых кислот, железа и витаминов, но оно же, по некоторым данным, повышает риск заболеть раком, сердечно-сосудистыми заболеваниями и сокращает жизнь. Всемирный фонд исследования рака помещает красное мясо, а также изделия из него — колбасы, копчености и соленья — в первую десятку факторов, провоцирующих онкологические заболевания. Этот вывод основан на результатах многих эпидемиологических исследований. Так, специалисты, проводившие Европейское проспективное исследование рака и питания, в течение 15 лет наблюдали за 521 тысячей участников из десяти европейских стран. Они установили, что потребление более 160 г красного мяса в день увеличивает риск заболевания колоректальным раком, то есть раком толстой и прямой кишок, в 1,35 раза. Группа ученых из Ирана и Канады, проанализировав данные двенадцатилетней статистики, показала, что усиленное потребление красного мяса повышает вероятность развития рака пищевода примерно на 28%. Риск можно снизить, если есть меньше мяса и больше рыбы. Китайские исследователи пришли к заключению, что красное мясо и изделия из него увеличивают риск развития рака желудка. Но мясо мясу рознь, считают они: говядина вредна, а свинина рак желудка не провоцирует. Мясо, особенно хорошо прожаренное, способствует развитию рака простаты, однако не влияет на злокачественные опухоли эндометрия.

Напротив, в популяциях, где красного мяса едят мало или не едят совсем, и раком болеют редко. Профессор университета Лома-Линда (Калифорния, США) Гари Фрейзер провел популяционное исследование среди адвентистов седьмого дня: в Калифорнии их более 34 тысяч, и университет Лома-Линда основали именно они. Эти люди не курят и не пьют, примерно половина из них ест мясо реже раза в неделю или не ест совсем, налегая при этом на помидоры, бобы, орехи и фрукты. Относительный риск развития рака кишечника и простаты у адвентистов-мясоедов раза в полтора выше, чем у вегетарианцев; повышена у них и вероятность заболеть раком мочевого пузыря.

Фрейзер же приводит данные, согласно которым среди народов, потребляющих мало мяса, больше долгожителей. Например, японцы и граждане некоторых средиземноморских стран живут в среднем на два года дольше, чем их сверстники на Западе. Раскопал он и скандинавскую статистику, согласно которой во время Первой и Второй мировых войн смертность в странах Скандинавии сократилась почти на две смерти на тысячу. Скандинавы в эти годы почти не ели мяса, а как стали снова есть, так и смертность вернулась к прежним значениям.

При этом все исследователи признают, что разницу в заболеваемости раком и другими недугами нельзя объяснить лишь различием в потреблении мяса. Играют свою роль ожирение, употребление алкоголя и многие другие факторы. Адвентисты-вегетарианцы, например, поглощают значительно меньше пончиков, кофе и яиц, чем мясоеды. К тому же далеко не все исследования обнаруживают связь между красным мясом и смертностью от рака, так что вопрос о его канцерогенности еще не решен окончательно. Тем не менее из диеты онкологических больных красное мясо и мясопродукты исключают.

Общепринятой теории, объясняющей механизм канцерогенного действия красного мяса, нет, но есть гипотезы. Некоторые считают, что виной всему содержащиеся в мясе жиры; при его тепловой обработке, особенно при обжаривании на гриле, образуются мутагены — гетероциклические амины и полициклические ароматические углеводы, а также N-нитрозосоединения, которых особенно много в копченостях. Красное мясо богато железом, входящим в состав гемоглобина, оно стимулирует клеточное деление и вызывает окислительный стресс, оказывая канцерогенное действие. Однако эти гипотезы не подтвердились в ходе эпидемиологических исследований, кроме того, ни птица, ни рыба, как бы жирны и поджаристы они ни были, образование злокачественных опухолей не провоцируют, а дозы мутагенов, вызывающие рак у лабораторных животных, много больше тех, которые реально потребляет человек.

Еще одна гипотеза появилась совсем недавно: она связывает возникновение рака с метаболизмом кишечной микробиоты, которая перерабатывает L-карнитин, обычную аминокислоту красного мяса, в триметиламин-N-оксид (ТМАО), вызывающий поражения артерий у мышей, однако канцерогенные свойства ТМАО не подтвердились.

Чужой среди своих

Странно, что человеку так вредно мясо, в то время как другие хищные позвоночные его едят и ничего им не делается. Этим вопросом заинтересовался профессор Калифорнийского университета Аджит Варки. Хорошо известно, что возникновение рака и сердечно-сосудистых заболеваний тесно связано с хроническим воспалением (оно провоцирует развитие этих болезней и сопровождает их течение). Так вот, профессор Варки предположил, что потребление красного мяса вызывает у людей хроническое воспаление, которое, в свою очередь, вызвано иммунологической реакцией на одно из «мясных» соединений — N-гликолилнейраминовую кислоту Neu5Gc. Такая иммунная реакция возможна только в человеческом организме. Проверке своей гипотезы Аджит Варки посвятил более десяти лет («Frontiers in Oncology», 2014, 4; «Proceedings of the National Academy of Sciences», 2015, 112, 542—547).

Внешняя поверхность мембраны всех животных клеток покрыта гликокаликсом — молекулами олиго- и полисахаридов, связанными с белками и липидами. Эти молекулы — рецепторы, маркеры определенных типов клеток, обеспечивают избирательный транспорт веществ через мембрану. В состав гликокаликса входят и сиаловые кислоты, играющие ключевую роль во взаимодействии клеток со средой и друг с другом. У млекопитающих преобладают две сиаловые кислоты: N-ацетилнейраминовая кислота Neu5Ac и ее гидроксилированное производное Neu5Gc (рис. 1). Две эти молекулы отличаются единственным атомом кислорода, модификацию осуществляет фермент гидролаза цитидинмонофосфат-N-ацетилнейраминовой кислоты (CMAH).

1. Фермент CMAH превращает Neu5Ac в Neu5Gc в клетках всех животных, кроме человека

Гену Cmah не менее 500 миллионов лет, он работает в клетках множества видов, в том числе всех млекопитающих, кроме человека. Наш Cmah безвозвратно испорчен делецией еще 2–3 миллиона лет назад, до образования рода Homo. Почему такая мутация возникла и зафиксировалась, имела ли она какое-то приспособительное значение, или все произошло случайно, ученые не знают. Профессор Варки подозревает, что эта мутация закрепилась в ходе эволюции как защита от злокачественной малярии (злокачественной она названа за тяжелое течение и к онкологии отношения не имеет). Ее возбудитель Plasmodium falciparum размножается в эритроцитах хозяина и для взаимодействия с ними использует поверхностные белки. Основной мишенью для плазмодия служат сиаловые кислоты на поверхности эритроцитов, и дефицит Neu5Gc существенно усложнил размножение паразита.

Однако, несмотря на нефункциональный ген Cmah, Neu5Gc присутствует во многих тканях здоровых людей, в первую очередь в стенках кишечника, печени, почках. Единственно возможный ее источник — пища. Ученые определили содержание Neu5Gc в разных продуктах (см. таблицу). Больше всего ее в говядине (до 231 мкг на грамм мяса), меньше всего в молоке и молочных продуктах (от 2 до 40 мкг/г). Методы приготовления не снижают содержания этой кислоты и не изменяют соотношение связанной и свободной форм (в ткани человека включается преимущественно связанная с полисахаридами Neu5Gc). Яйца и птица не содержат Neu5Gc, фрукты и овощи тоже. Хотя рыбы имеют ген Cmah, Neu5Gc в дарах моря не нашли, за исключением икры.

Человеческий организм извлекает Neu5Gc из животных продуктов и встраивает в собственные ткани. Клетки «заглатывают» Neu5Gc, которая попадает в лизосомы, где специальные ферменты отделяют ее от олиго- и полисахаридов, а транспортер сиаловых кислот выводит «отщепенца» в цитоплазму, оттуда молекула попадает в аппарат Гольджи, где ее уже используют как свою, встраивая в гликокаликс и некоторые секреторные молекулы.

Однако же иммунная система человека Neu5Gc своей не считает и воспринимает как антиген. В сыворотке каждого человека, потребляющего красное мясо, присутствуют антитела к Neu5Gc. Они появляются у шестимесячных младенцев, которые получают Neu5Gc с коровьим молоком, входящим в состав детского питания. Бактерии кишечной микрофлоры Haemophilus influenza собирают свободные Neu5Gc и предъявляют иммунной системе, тем самым стимулируя выработку антител к ним. Не исключено, что к этому способны и другие бактерии нормальной микрофлоры или патогены.

Поскольку иммунная система человека реагирует на чужеродный элемент в собственных тканях, Аджит Варки назвал Neu5Gc ксеноаутоантигеном. У некоторых людей уровень антител к Neu5Gc очень высок, при постоянной циркуляции они становятся потенциально опасными, так как могут вызвать у активных мясоедов хроническое воспаление и связанные с ними болезни — рак, атеросклероз и аутоиммунные заболевания, или усугубить их тяжесть, если человек уже нездоров (рис. 2). Воспаление и злокачественные опухоли развиваются в первую очередь в органах с максимальной концентрацией Neu5Gc, обычно в кишечнике и пищеводе. На поверхности раковых клеток существенно больше Neu5Gc, чем на здоровых, в настоящее время исследователи выясняют причины этого феномена. И разумеется, в сыворотке онкологических больных много антител к Neu5Gc.

2. Неумеренное потребление красного мяса вызывает хроническое воспаление, которое может привести к возникновению злокачественных опухолей и сосудистых заболеваний

Мыши-мясоеды

Гипотеза Аджита Варки логична и остроумна, однако исследователи долго не могли проверить ее экспериментально, пока не получили линиюмышей,дефектныхпогену Cmah. Из-за этой мутации мыши, подобно людям, не синтезируют Neu5Gc, получают ее только с пищей и включают в собственные ткани. Правда, иммунная система этих мышей почему-то не вырабатывает антитела к съеденным ксеноаутоантигенам. Исследователи предположили, что дело тут в кишечной микрофлоре, которая способствует иммунизации детей вскоре после рождения: у мышей такого механизма нет. Однако ученые нашли выход из положения: стали вводить животным необходимые антитела прямо в кровь. С этими мышами сотрудники Аджита Варки провели серию экспериментов (их общая схема показана на рис. 3).

3. Хроническое воспаление и злокачественные опухоли развиваются только у мышей, мутантных по гену Cmah, долгое время получавших Neu5Gc с пищей и иммунизированных антителами к Neu5Gc

Они выяснили, что мыши, которым дают корм или воду, содержащие Neu5Gc, накапливают эту кислоту в здоровых тканях, главным образом в печени. У животных с привитыми под кожу опухолями Neu5Gc включается преимущественно в раковые клетки. Если животным, которые достаточно долго (в эксперименте — 12 недель) получали Neu5Gc, ввести антитела к Neu5Gc в той же концентрации, что и у людей — любителей мяса, у мышей развивается хроническое воспаление и перевитые опухоли растут быстрее, чем у контрольных животных, иммунизированных сывороткой без анти-Neu5Gc, то есть относительно низкий уровень антител поддерживает раковую прогрессию.

Следующий эксперимент показал, что ксеноаутоиммунная реакция способствует и образованию опухолей. Исследователи получили линию мышей, мутантных по Cmah, у которых рак печени спонтанно возникает редко. Этих животных они держали на диете без или с Neu5Gc (ее концентрация составляла 0,25 мг на грамм корма). Часть животных каждой группы иммунизировали антителами к Neu5Gc. Мыши постепенно умирали, исследователи их вскрывали, а на 85-й неделе эксперимента умертвили и вскрыли всех оставшихся. Оказалось, что у всех животных с возрастом образуются доброкачественные опухоли или карциномы печени с частотой 0–9%. И только в группе мышей, получавших корм с Neu5Gc и иммунизированных антителами к ней, частота рака печени составляла 47%. Ситуация почти как у людей-вегетарианцев и мясоедов. Только у мышей долговременное воспаление вызывает карциному печени — того органа, в котором накапливается Neu5Gc, а у людей рак чаще поражает эпителий ободочной кишки.

Исследователи отмечают, что предложенная ими экспериментальная модель — первый пример того, что включение пищевых молекул в ткани в сочетании с антителами против этих молекул необходимо и достаточно для спонтанного канцерогенеза. Авторы признают, что переносить результаты, полученные в опытах с мышами, на человека нужно с оглядкой. Уровень потребления Neu5Gc у экспериментальных мышей всегда один и тот же, а у людей он разный; организм животного не вырабатывает ксеноаутоантитела, их приходится вводить. Предстоит также проверить связь между уровнем антител и риском развития опухоли в человеческих популяциях. Ученые не исключают, что очень высокий уровень антител будет сдерживать развитие опухоли.

Потенциально Neu5Gc можно использовать как маркеры опухолевых клеток, а антитела к ним — для обнаружения опухолей и для адресной доставки лекарств, такие работы сейчас ведут в нескольких лабораториях.

На самом деле гипотеза Аджита Варки и его коллег порождает вопросов больше, чем ответов. Например, можно ли по уровню циркулирующих антител к Neu5Gc или содержанию Neu5Gc в тканях судить о риске развития опухолей у человека; снизит ли сокращение потребления красного мяса риск развития карцином (теоретически должно, но никто этого не проверял); возможно ли предотвратить включение Neu5Gc в ткани или как-то экранировать ее действие? Но был бы вопрос, а ответ на него в конце концов найдется.

Кандидат биологических наук
Н.Л. Резник