В ритме тела

Хотим мы этого или нет, наш организм работает строго по часам. Каждый наш орган, каждая клеточка имеет свой ритм с циклом примерно 24 часа. К этому внутреннему ритму надо относиться с уважением, иначе часы разладятся и начнется хаос, грозящий печальными последствиями. Более того, врачи не зря советуют принимать одни лекарства утром, другие — вечером: если согласовать фармацевтическое воздействие с физиологическим ритмом, пользы от лекарства будет больше, а побочные эффекты существенно меньше. Такими интересными вопросами занимается молодая наука под названием «хронотерапия».

Иллюстрация: Андреас Мюллер

Часы нашего тела

Жаворонок вы или сова? Чтобы узнать это наверняка, достаточно ответить на вопросы стандартного теста, который выявляет ваш собственный ритм — тот, в котором вы бы жили, если бы были свободны от навязанного распорядка (такой тест есть на psylist.net). Желательно относиться к нему бережно и по возможности не переделывать раннюю птаху в ночного жителя, или наоборот. Ведь это означает посягнуть на один из базовых механизмов, работающих во всем живом мире: на циркадный ритм (от латинского «circa»кругом, около и «dies» — день). Циркадный ритм — период в 24 часа, в течение которого меняются физиологические, биологические параметры и поведенческие реакции. Например, у человека это сон и бодрствование, внимание, температура тела, кровообращение, образование мочи, концентрация гормонов, рост волос, клеточный метаболизм, уровень калия в крови и многое другое. Периодические колебания внутри нас имеют четкую связь с внешними стимулами, то есть зависят от смены дня и ночи. Но, как оказалось, наши внутренние часы работают и без внешних сигналов, что подтверждают многочисленные эксперименты со спелеологами и космонавтами, которые ив отсутствие внешних признаков смены дня и ночи жили примерно в 24-часовом цикле.

Суточные ритмы растений исследуют с XVIII века, а вот за животных и человека всерьез взялись только в конце прошлого. В начале 1970-х годов после многочисленных исследований на грызунах Ирвин Зукер (Калифорнийский университет) и Роберт Мур (университет Чикаго) наконец нашли орган, обеспечивающий этот внутренний ритм, — супрахиазмальное ядро, расположенное в гипоталамусе, а точнее, две симметричные группы, состоящие из 10 тысяч нейронов каждая. Крысы, у которых это ядро разрушали, теряли биологический ритм, самое наглядное проявление которого — чередование сна и бодрствования.

Параллельно Сеймур Бензер и Рональд Конопка в Калифорнийском технологическом институте провели первые генетические исследования циркадных ритмов на дрозофилах. Они проделали поистине титаническую работу, часами наблюдая за куколками дрозофил и отыскивая мутантов, чей период вылупления был длиннее или короче, чем стандартный. Потом они наблюдали за вылупившимися мушками — обычный ли у них период сна и бодрствования. Так в 1971 году был найден первый ген, ответственный за циркадный ритм, — его назвали per (от period). Только в 1997 году американский нейробиолог Джозеф Такахаши открыл первый такой ген у млекопитающих и назвал его Clock (часы). Потом были найдены и другие гены, ответственные за суточный ритм, и расшифрована сложная картина их взаимодействий — с обратной связью, благодаря которой ключевые гены включаются и выключаются с периодом около 24 часов даже в полной темноте (см. «Химию и жизнь» 2011 №6). Впрочем, яркий свет «подводит стрелки» биологических часов, в частности ускоряя разрушение одного из белков.

Казалось бы, картина прояснилась: «часовые гены» нейронов супрахиазмального ядра работают в соответствии с циркадными ритмами, потом главные часы в нужный момент дают команды на периферию. Но в 1998 году группа швейцарского ученого Уэли Шиблера обнаружила, что многие гены циклично экспрессируются в культуре соединительной ткани без всякого контроля главных часов. Тогда в это было трудно поверить, и ученые пытались объяснить эффект составом среды, на которой выращивали клетки. Но потом пришлось признать, что на периферии хорошо обходятся и без центрального командования.

Сегодня мы знаем, что «часовые» гены (их уже обнаружено немало) активны не только в нейронах супрахиазмального ядра, но ив клетках большинства периферических тканей и органов. Их влияние гораздо масштабнее, чем могло сначала показаться. Белки, кодируемые этими генами, влияют на очень многие биохимические процессы в клетке. Поэтому если вдруг ломается какой-то элемент, задействованный в циркадном ритме, то рвется длинная, разветвленная цепочка.

В чем разница между главными часами супрахиазмального ядра и периферическими на местах? Первые могут синхронизировать вторые. Как именно, еще не совсем понятно, но ясно, что путей несколько. Один из них — прямой, это передача сигнала к органу по нервным волокнам и секреция гормонов (все знают про эпифиз, или шишковидную железу, — особую структуру головного мозга, выделяющую по ночам мелатонин, один из сильнейших регуляторов суточных ритмов). Судя по экспериментальным данным, есть еще и другие механизмы, с которыми предстоит разбираться. Изучать связи между центральными часами и периферическими непросто — исследователи, как правило, довольствуются культурой клеток или органами из морга. Но в 2013 году в лаборатории того же Уэли Шиблера отладили непростую методику, с помощью которой можно следить за экспрессией циркадных генов мыши во время ее бодрствования и свободного передвижения. Это наверняка поможет получить интересные результаты. В Институте Дугласа (Монреаль) Николас Сермакян исследует трансгенных мышей, у которых в разных органах удаляют «часовые» гены. Оказалось, что отсутствие «часов» в иммунных клетках (макрофагах) угнетает первую иммунную реакцию организма на бактерии и вирусы, а удаление таких генов в поджелудочной железе приводит к диабету второго типа.

Хронобиологи (так называют ученых, которые занимаются циркадными ритмами) получили интереснейшие результаты, но им предстоит еще разобраться с очень многими механизмами. Решают они поистине глобальную задачу — ведь цивилизованное человечество движется к десинхронизации всех часов, какие только есть в нашем организме. С тех пор как появилось электричество, мы больше не встаем с восходом и не ложимся с закатом, на нас светят многочисленные экраны телевизоров, компьютеров и смартфонов. Днем нам на сетчатку попадает меньше света, чем нужно, поскольку мы находимся в помещении, а ночью, наоборот, нет полной темноты и покоя (см. «Химию и жизнь» 2011 №12). Сигналы от нейронов сетчатки глаза, которые реагируют на свет и передают информацию в супрахиазмальное ядро, все время сбивают его с ритма. Поскольку цикл сна — бодрствования нарушен, нарушается и ритм приема пищи. А время, когда человек ест, оказалось мощнейшим регулятором периферических часов, можно сказать, даже доминантным.

Наши периферические часы в разных органах все время получают противоречивые и несогласованные команды. Есть исследователи, которые утверждают, что большинство людей на планете живут сегодня в «социальном джетлаге». Джетлаг (от англ. «jet» — реактивный, «lag» — задержка) — новый термин, который означает расстройство сна из-за быстрого пересечения часовых поясов. Иногда данное явление называют десинхронозом, и этот термин точнее отражает суть и охватывает проблему гораздо шире (см. «Химию и жизнь» 2013 №1). «Социальный джетлаг» — это про всех, а не только про тех, кто летает. Ведь наша перегруженная стрессами современная жизнь приводит не только к массовому нарушению сна, но и к более серьезным последствиям, с которыми как раз сейчас и разбираются ученые.

Хронотерапия на практике

Хоть подробности взаимодействия внутренних часов пока не очень понятны, результат цикличной работы органов и всего организма врачам известен неплохо. И практические выводы сделаны: доктора прекрасно знают, что каждому лекарству свое время суток.

Например, гормоны глюкокортикоиды, вырабатываемые надпочечниками (самый известный и важный из них — кортизол), достигают максимальной концентрации ранним утром. Вот почему все кортикостероидные препараты назначают утром, что позволяет им вписаться в естественный цикл и снизить многие побочные эффекты. Мочегонные препараты тоже лучше принимать по утрам — так из организма меньше вымывается калий, ак антигистаминным препаратам человеческий организм в два раза чувствительнее вечером. И противоастматические лекарства рекомендуют принимать вечером, чтобы избежать ночных приступов. Таких примеров можно привести много. Но особенно впечатляют результаты хронотерапии, когда правильно выбранное время приема делает противоопухолевый препарат вдвое более эффективным ив разы менее токсичным.

1997 году один из пионеров новой науки Френсис Леви (клиника Пол-Брус, Франция, и онкологическая клиника Уорикского университета, Великобритания) совместно с девятью онкологическими центрами закончил широкомасштабное исследование на 278 пациентах, больных раком толстой кишки (F.Levis, «Lancet», 1997, 350, 681). Количество осложнений при введении трех препаратов в заранее запрограммированное время уменьшилось от двух до пяти раз, а эффективность стандартной химиотерапии выросла вдвое. Эта была первая практическая проверка хронотерапии на большом количестве больных, хотя сама идея родилась еще в 1980-х годах.

По классическим представлениям чем химиотерапия токсичнее, тем она эффективнее. Соответственно препараты дают в дозах, максимально приближенных к порогу переносимости, из-за чего они оказываются губительными и для здоровых клеток. Следствие — мучительные побочные эффекты (проблемы с пищеварением, падение иммунитета, потеря волос). Открытие циркадных ритмов дало возможность посмотреть на это по-другому. Если в течение суток у нас меняется так много параметров — температура тела, уровень гормонов, аппетит, настроение, ощущение боли, — то логично предположить, что и эффект от лекарств может варьировать в зависимости от момента приема. В конце 1990-х годов после многочисленных исследований на животных стало понятно, что теория работает: было проверено 40 самых ходовых противораковых препаратов и оказалось, что их токсичность меняется в полтора раза в зависимости от того, в какое время их применяли, причем дозировки оставались постоянными. У 26 из этих препаратов от времени зависела и эффективность. Но главное, что произошло счастливое совпадение: час, когда препараты лучше всего переносились, совпал с их наибольшей эффективностью. Причем это наблюдалось и для тех противораковых препаратов, которые убивают опухолевые клетки, и для тех, которые блокируют их работу.

После этого в 1997 году были проведены эксперименты на людях. В 2012 году завершились еще три международных клинических исследования, в которых участвовало 842 пациента. При совершенно обычном протоколе химиотерапии, только проведенном в соответствии с циркадными ритмами, количество выживших за пять лет увеличилось почти в два раза (кому-то это, может быть, покажется небольшим успехом, но рак толстой кишки с метастазами, а именно на таких больных ив этом случае проводили исследования, плохо поддается лечению, и статистика там очень грустная). Пробные исследования проводили и у нас, и результаты также были очень обнадеживающими.

Но каким образом сохраняются здоровые клетки? Большинство противораковых препаратов бьет по тем клеткам, которые пролиферируют, то есть делятся, причем не важно, по раковым (для которых характерна анархичная пролиферация) или здоровым (они делятся, чтобы восстановить ткани). Делением здоровых клеток управляют циркадные часы, а вот у раковых клеток зачастую нет вообще никакого ритма деления. Как следствие, здоровые клетки менее чувствительны к яду в определенные периоды дня (когда у них период покоя), а чувствительность раковых остается постоянной. Кроме того, сохранившиеся здоровые клетки, окружающие опухоль, сами начинают эффективнее подавлять ее рост.

Этот хронотерапевтический подход сегодня используют около 15 европейских онкологических центров. Его применяют, когда у пациента рак, затронувший пищеварительную систему (прямой или толстой кишки, поджелудочной железы), а также груди и легких. Схему предлагают и тем, кто плохо переносит лечение, или если оно не помогает.

Конечно, пока речь идет о некоем усредненном среднестатистическом хронобиологическом профиле, а в реальности циркадный ритм у каждого свой. Сторонники хронотерапии считают, что можно добиться еще лучших результатов, если полностью персонализировать лечение и определять время введения для каждого конкретного человека. В целом примерно половина пациентов укладывается со своими ритмами в рассчитанную усредненную схему, но у другой половины оптимальное время может отличаться на 1—6 часов. Возможно, такой подход и удастся реализовать во Франции, где с 2012 года заработал проект PiCADo, предполагающий персонифицированную химиотерапию на дому, в собственном циркадном ритме пациента.

Потеря ритма — набор веса

Есть в разное время, мало спать и работать ночью — все это ведет к разбалансировке биологических часов, способствует набору веса и появлению диабета. В 2011 году исследователи из Гарварда (США) опубликовали результаты наблюдений за 200 000 американских медсестер. Те из них, которые никогда не работали в ночные часы, заболевали диабетом второго типа примерно с той же частотой, что и основная часть населения (3—4 случая на 1000 человек). Те же, кто работал в ночные смены больше 20 лет, — вдвое чаще. В среднем они набирали по килограмму веса за каждые пять лет ночной работы.

Еще 20 лет назад никто не верил, что может быть прямая связь между метаболизмом клеток и циркадными ритмами, и сама хрономедицина считалась не вполне уважаемой наукой с налетом эзотерики. Между тем давно стало очевидно, что многие клетки и органы в организме функционируют циклично. Например, когда мы спим, пищеварительная система работает иначе, нежели днем. Перед обычным временем приема пищи увеличивается уровень гормона грелина, который стимулирует аппетит, в тот же момент начинают вырабатываться пищеварительные ферменты, а желудочно-кишечный тракт приходит в движение. После еды все эти процессы сходят на нет. Производство инсулина, гормона, стимулирующего утилизацию глюкозы клетками, увеличивается утром и падает ночью. И таких примеров можно привести много. Логично предположить, что если ритм жизни нарушает эти циклы, то без последствий для здоровья это не останется. Но как это проверить на человеке? Нельзя ведь намеренно и надолго менять эти ритмы и смотреть, что будет со здоровьем. А эпидемиологические исследования, которые проводились на людях, работающих ночью или страдающих нарушениями циркадного ритма, всегда имеют ограничения: к возможному влиянию освещения, ночного образа жизни и времени еды добавляются социально-экономические факторы, что затрудняет возможность установить четкие причинно-следственные связи.

Как обычно, исследователей выручают экспериментальные животные. В 2010 году Лаура Фонкен (университет Огайо) восемь недель сравнивала развитие двух групп грызунов. Всех их освещали по 16 часов в день, а ночью одни крысы сидели в полной темноте, а другие при частичном освещении (как от экрана телевизора или монитора). Поскольку эти животные спят днем и активны ночью, эта ситуация не вполне точно моделирует жизнь человека, который ночь проводит в хорошо освещенной комнате. Но все равно ситуация для животных стрессовая, и она меняет их циркадный ритм. Животных, лишенных ночи, кормили в разное время, в результате они съедали больше и набрали на 50% больше веса по сравнению с контрольными. Но если их же кормили по часам, как тех, что сидели без света, то прибавка веса сходила на нет (опять же см. «Химию и жизнь» 2011 №12).

В 2012 году группа Ясуси Ногути (компания «Аджиномото», Япония) лишила мышей завтрака — первого приема пищи в начале ночи, а через четыре часа давала свободный доступ к еде до утра. Мыши явно переедали и очень быстро набрали лишний вес. Более того, в печени у них повысилась концентрация холестерина и триглицеридов. Однако специалисты по циркадным ритмам говорят, что, хотя нарушение ритма жизни мышей и приводит к нарушению у них обмена веществ, экстраполировать это на человека пока нельзя. Поэтому эксперименты продолжаются теперь уже на африканских травяных мышах Arvicanthis ansorgei, ведущих дневной образ жизни. Первые результаты подтверждают, что сбой естественного режима действительно приводит к изменению уровня глюкозы, который в результате вызывает диабет.

Как объяснить связь между циркадным ритмом и обменом веществ? Причина —в тех самых часовых генах, работающих в каждой клетке. Если у тех же мышек выключить часовые гены, это не только нарушает их сон, но и приводит к тому, что питаться они будут нерегулярно и избыточно, и самое главное — нарушится ритмичная работа гена, участвующего в метаболизме глюкозы и синтезе инсулина. Ключевую роль здесь играет белок СLOCK, который кодируется одним из основных часовых генов Clock. Он регулирует экспрессию многих генов, изменяя состояние ДНК. Когда она находится в конденсированном состоянии — намотана на белки-гистоны, — то гены в этом участке неактивны, их последовательности не копируются на матричную РНК, соответственно и белки не синтезируются. В 2006 году обнаружили, что белок СLOCK освобождает ДНК от гистона и тем самым открывает элементам, ответственным за транскрипцию, доступ ко всему геному. Другой белок Sirt1 — участник многих нашумевших исследований, по-видимому играющий важную роль ив старении, ив изменении массы тела, — напротив, стимулирует взаимодействие ДНК с гистонами. Если белки СLOCK и Sirt1 работают скоординированно, то они фактически задают ритм работы большей части генома. В зависимости от органа от 5 до 50% генов подвержены влиянию этого метронома, который дает команду к синтезу необходимых белков для метаболизма глюкозы, жиров в печени, выработки инсулина поджелудочной железой.

Оказалось, что работа белка Sirt1 зависит от приема пищи, а точнее, он может работать, только когда человек не ест, то есть ночью. В это время Sirt1 конденсирует ДНК, а днем белок СLOCK ее освобождает. Если же человек не спит и ест ночью, то переменная работа двух белков нарушается — постепенно происходят изменения ив обмене веществ. Вот так невинное желание перекусить ночью за компьютером вызывает серьезные последствия.

Как слушать свой организм

Конечно, фармацевтические фирмы тут же начали экспериментировать с «clock-модуляторами» — препаратами, влияющими на биологические часы, а возможно, и на обмен веществ. Наверняка они выполнят поставленную задачу и сделают чудодейственную таблеточку. Но есть и другой путь: просто прислушаться к своему организму. Ведь коль скоро поломки, возникающие в организме, — следствие десинхроноза, то есть рассогласования и нарушения ритмов, эти ритмы можно постараться наладить. Как? Режимом. Скорректировать время сна, бодрствования и еды. Советская медицина добавляла сюда физиотерапию и бальнеотерапию в определенное время. Как тут не вспомнить золотой стандарт советского санатория, где не меньше 21 дня вас будили, кормили и лечили ваннами в одно и то же время. Говорят, очень помогало.

По сути, режим — это самое сложное. Во-первых, надо разобраться, жаворонок вы или сова, и распорядок обязательно строить в соответствии с собственным хронотипом. Есть всегда в одно и то же время, не меньше трех раз (а лучше четыре-пять), причем утром и днем предпочтительна белковая пища, поскольку продукты расщепления белков участвуют в образовании дофамина — нейромедиатора, обеспечивающего высокий уровень активности. А вечером — пищу, богатую углеводами: их продукты расщепления необходимы для синтеза другого нейромедиатора — серотонина, обладающего успокаивающим действием. Кстати, существует даже специальная «джетлаг-диета», разработанная американскими специалистами для нормализации биоритмов людей, которые пересекают несколько часовых поясов. Она тоже предполагает белок утром и днем и углеводы вечером.

Если вы беспорядочно, когда придется, ели в течение дня, а потом просто загоните себя в регулярные часовые рамки, то обязательно почувствуете эффект — например, похудеете, даже без особого ограничения в еде. А еще правильнее, если обедать вы будете рано, а ужинать не поздно (не позже 19 часов). В 2013 году Фрэнк Шеер (Медицинская школа Гарварда) опубликовал результаты исследования, проведенного в Испании на 420 людях с избыточным весом. Они 20 недель питались, следуя «средиземноморской диете» (много овощей и фруктов), но часть людей обедала (40% общего количества калорий за день) до 15 часов, а другая — после. Все остальное, включая сон, еду и физические упражнения, совпадало. Те, кто обедали раньше, похудели быстрее и сбросили больше килограммов.

Очень важно установить продолжительность сна (каждому человеку нужно свое количество часов, чтобы выспаться), постоянное время засыпания и пробуждения. Не все про это помнят, но в суточном цикле «сон — бодрствование» есть время, которое называется «воротами сна». Они бывают открыты только в определенное время, индивидуальное для каждого человека. Обычно вечерняя сонливость начинается через час после резкого снижения температуры тела, и если себя пересилить и не заснуть, то ворота сна закрываются и заснуть бывает сложно. В следующий раз они откроются только в 3—4 утра, когда концентрация мелатонина (того самого важного гормона, регулирующего циркадные ритмы) достигает максимума независимо от того, спите вы или бодрствуете. А еще в суточном цикле есть зоны «запрета сна» — поздно утром и ранним вечером трудно заснуть, даже если вы устали. Если вы себя не очень хорошо знаете, можно попробовать построить суточный график температуры тела и активности — это поможет выработать оптимальный режим.

Словом, в безумном ритме современности надо умудриться организовать свою жизнь так, чтобы все было по часам и вовремя (в ваше индивидуально скорректированное время). И продержаться не 21 день, как в санатории, а жить так постоянно. Задачка, прямо скажем, не из простых.

Статья написана по материалам статей в журнале «La Recherche» (2014, 5, 26—40) и методического пособия кафедры клинической медицины Новосибирского государственного университета «Основные принципы хронотерапии» (Новосибирск, 2002).

Кандидат химический наук
В.В.Благутина