В разных масштабах
Те, кто исследует живые системы, различают эксперимент in vivo и in vitro: с целым живым существом и «в стекле», по-русски — в пробирке, вне организма. Теперь к ним добавился новый метод познания: эксперимент in silico, то есть «в кремнии», из которого сделаны компьютерные микросхемы. В биохимии это стало возможным благодаря достижениям лауреатов Нобелевской премии по химии 2013 года. Ее получили Мартин Карплус, Майкл Левитт и Арье Варшель за то, что с помощью классических и квантово-механических методов заложили фундамент для моделирования сложных химических систем, в том числе биомолекул.
Сейчас сочетание классического и квантового подходов считают стандартом, но нынешние нобелевские лауреаты впервые совместили их, использовав оба метода для расчета одной системы. Авторы популярного пресс-релиза на сайте Нобелевской премии проиллюстрировали это забавными картинками: на первой Ньютон (классическая механика) швыряет яблоко в кота Шредингера (квантовая механика), на второй кот сидит на коленях у Ньютона, открытый ящик стоит под яблоней, и все счастливы.
В чем была сложность одновременного использования классического и квантового подходов? Модели, описывающие молекулы с помощью классической механики, рассматривают атомы и группы атомов как целое — у них гораздо меньше степеней свободы, и их проще просчитать с помощью компьютера.. Квантово-химические модели описывают отдельно электроны и ядра, и это дает такое количество вариантов, что самые мощные компьютеры в состоянии сделать расчеты лишь для простых молекул. Нобелевские лауреаты разработали комбинированный подход, при котором центральную часть системы описывают квантово-химическими методами, а остальную часть с помощью классических законов, причем оба описания физически связаны.
Основные квантово-химические методы заложили Вальтер Кон и Джон Попл, за что в 1998 году получили Нобелевскую премию. А сама квантовая химия выросла из квантовой механики, разработанной в первой трети XIX века и отмеченной пятью Нобелевскими премиями с 1918 по 1933 год (в 1933 году ее получили Эрвин Шредингер и Поль Дирак).
Однако можно считать, что эта история начинается с 1869 года, когда Ян Дидерик Ван-дер-Ваальс сделал важнейшее открытие — показал существование слабых межатомных и межмолекулярных взаимодействий, которые происходят между мгновенными, или наведенными диполями. Благодаря ему в поле зрения ученых попали эти слабые силы — порядка всего нескольких десятков тысяч джоулей на моль вещества (для сравнения: энергия связи в молекуле O2 в пятнадцать раз больше). Полученные Ван-дер-Ваальсом потенциалы взаимодействия молекул, равно как и электростатический потенциал Кулона, в 1946 году использовали три группы ученых, которые создали первые алгоритмы моделирования молекулярных систем- Лидером стала группа Фрэнка Уэстхаймера, пытавшаяся применить некоторые разделы физики (электростатику и статистическую механику) к органическим молекулам.
Все эти исследования привели к пониманию, как можно определить потенциал межмолекулярного взаимодействия, а появление компьютеров позволило этому направлению развиваться дальше. Нормана Эллинджера считают пионером расчетной химии (computational chemistry), поскольку он первым создал алгоритм и написал первые компьютерные программы для оптимизации структуры молекул. Так возникли методы ММ (молекулярной механики). В них атомы принимают за точечные заряженные массы, а программа ищет минимум потенциальной энергии для разного расположения этих точечных зарядов в пространстве, подбирает длину связи, валентные углы, торсионные углы, силовые константы связей, величины парциальных зарядов и параметры Ван-дер-Ваальса.
Особенно интересно применение методов молекулярной механики к биологически активным органическим молекулам, например белкам. Молекулярная масса некоторых из них составляет миллионы атомных единиц массы — например, молекула титина, играющего важную роль в сокращении поперечно-полосатых мышц. Очевидно, что изучение структуры белков — приоритетная задача. Используя алгоритмы Уэстхаймера и Эллинджера, другая группа ученых (Джордж Немети и Гарольд Шерага) занялась исследованием молекул белков. Как уже упоминалось, методы молекулярной механики работают по принципу поиска минимума энергии. Найдя структуру, соответствующую такому минимуму энергии, программа определяет ее как наиболее вероятную. Следующий шаг — это применение методов квантовой механики для расчета межмолекулярных и внутримолекулярных потенциалов. Именно в этой области работал один из нобелевских лауреатов Арье Варшель. Ему и Шнеиру Лифсону принадлежит приоритет в развитии метода силового поля (consistent force field, CFF), основанного также на поиске минимума потенциальной энергии системы атомов.
Арье Варшель родился в 1940 году в подмандатной Палестине. Он успел повоевать, а дослужившись до капитана, в 1966 году поступил в университет Технион в Хайфе. Получив в 1969 году докторскую степень, Варшель приехал в лабораторию Мартина Карплуса в Гарвардском университете проходить постдокторскую стажировку. С 1976 года он работает в университете Южной Калифорнии, где с 1984 года становится профессором. Основная область его научных интересов — применение вычислительных методов для выяснения структурной функции биологических молекул.
Мартин Карплус родился в 1930 году в Вене, а в 1938-м переехал с матерью и братом в США, спасаясь от нацистов. В 1951 году он закончил Гарвардский колледж, в 1953-м получил докторскую степень в Калифорнийском технологическом институте, где работал с двукратным нобелевским лауреатом Лайнусом Полингом. Возможно, именно Полинг оказал большое влияние на ранние работы Карплуса.
Во время совместной работы в начале 70-х годов ХХ века Варшель и Карплус занимались моделированием молекул с большим количеством сопряженных кратных связей.
Они написали программу, которая могла вычислять спектры подобных молекул и представляла собой комбинацию классического метода расчета и квантово-механического подхода: π-электроны описывались с помощью квантовой механики, а σ-электроны — с помощью молекулярной механики. Это была первая работа, которая показала, что можно использовать оба подхода одновременно. Карплус и Варшель сформулировали принцип, согласно которому электроны можно разделить на те, что будут включены в классическую модель, и те, что будут описаны квантово-химическими методами. Кроме того, они создали схемы обмена энергией между классической и квантово-химической подсистемами, а также между ними и окружением молекулы.
Позднее, в 1976 году, Варшель и Майкл Левитт использовали тот же принцип для моделирования реакций молекулы лизоцима. Майкл Левитт родился в 1947 году в Претории (Южная Афри ка). В 1964 году он переезжает в Великобританию. Докторскую степень Левитт получил в 1971 году в колледже Гонвилл-энд-Киз, а перед этим некоторое время стажировался в Институте Вейцмана в Реховоте (Израиль), где его куратором был Арье Варшель. С 1987 года Левитт — профессор структурной биологии медицинской школы Стэндфордского университета.
Троим ученым — Варшелю, Карплусу и Левитту — удалось, комбинируя классический (молекулярная механика) и квантово-механический подходы, добиться успехов в расчете сложных молекул. Спектры (π-электронные и колебательные), полученные с помощью этого метода, хорошо согласуются с экспериментальными данными. В этом, возможно, и состоит главное достижение авторов.
Вообще, зачем считать эти самые структуры белков и прочих макромолекул? Ведь некоторые расчетные данные не подтверждены реальными экспериментами и наверняка не будут подтверждены. Или нам уже достаточно одного только эксперимента in silico? На этот счет существуют разные мнения. Очевидно, наиболее правильный научный подход состоит в сбалансированной комбинации «эксперимент — расчет — теория — практическое применение», поскольку ни одна из этих составляющих сама по себе не дает ответа на вопрос «почему»? Расчет структуры белков и других биомолекул нужен для понимания особенностей их строения и той роли, которую они играют в организме. Что может быть важнее, чем устройство деталей, из которых сделаны мы сами? Впрочем, не менее важно научиться создавать новые молекулы с нужной нам биологической активностью — идеальные лекарственные средства.