Наука против старения: кто кого?

Спор программы и вероятности

Российский благотворительный фонд поддержки научных исследований «Наука за продление жизни» создал комплексную междисциплинарную программу «Наука против старения». (Строго говоря, долго жить и не стариться — это разные вещи, ну да ладно.) Программа предполагает огромное количество масштабных исследований от разработки новых методологических подходов к исследованию старения до создания его модели и технологий вмешательства в процесс. Основной целью геронтологи считают увеличение максимальной продолжительности жизни человека при сохранении здоровья.

Из этой программы следует, что надежных методологических подходов к исследованию старения до сих пор нет и ощутимых практических результатов оно пока не принесло. И неудивительно, потому что среди специалистов нет единства взглядов на причины и механизмы старения.

Существует более 300 теорий старения (по-моему, геронтологи не без удовольствия называют это число), которые традиционно разделяют на два класса: вероятностного и программируемого старения. Сторонники вероятностных теорий полагают, что к старению приводят повреждения, которые с возрастом накапливаются в организме, — этакая неизбежная амортизация. «Программисты» утверждают, что все возрастные изменения происходят в соответствии с генетическими программами, выработанными в ходе естественного отбора.

Оппоненты не могут даже договориться о том, что такое старение. Академик Владимир Петрович Скулачев определяет его как медленное и согласованное ослабление функций организма с возрастом. Согласованность ослабления тут же стала камнем преткновения среди геронтологов. По мнению В.П.Скулачева, согласованность непременно должна быть, поскольку хаотический отказ различных систем и органов вызвал бы быструю смерть без всякого старения. Но если согласованность есть, то должна существовать и обеспечивающая ее программа, против чего решительно возражают сторонники вероятностных теорий. С другой стороны, все в организме взаимосвязано, и ослабление одной функции неизбежно ведет к ухудшению других. Если принять эту точку зрения, то объяснить старение можно без всяких программ.

В этом споре у каждой стороны свои аргументы. «Программисты», например, заявляют, что организм не может просто рассыпаться от времени, как старый автомобиль (любимое сравнение геронтологов), потому что ученым известно уже много генов, определяющих старение. Следовательно, оно запрограммировано генетически. На это оппоненты отвечают, что генов, влияющих на старение, слишком много, чтобы можно было говорить о программе. Просто генотип организма определяет запас его прочности. Ведь и машины изнашиваются с разной скоростью: дешевые быстрее, дорогие и качественные медленнее.

А потом они добавляют, что любую программу можно испортить — это ее ключевое свойство. Сломать программу развития, например, ничего не стоит, а попробуйте сломать программу старения, если она существует, — что-то нет у нас таких примеров. Как это нет, возмущаются «программисты». Да сколько угодно! У нас есть тихоокеанские лососи, погибающие сразу после нереста, а если удалить им гонады, то они будут жить. Гибель самок шмелевидного двупятнистого осьминога после откладки яиц можно предотвратить удалением оптических желез (есть у осьминогов такие железы, расположенные позади глаз). Самки речного угря, которые не участвуют в размножении и обитают в изолированных водоемах, живут десятки лет. Мы знаем также множество растений, которые цветут раз в жизни, а потом погибают. Таковы, например, агава или гигантская пальма. Но если удалить у них цветоносные побеги, они будут расти и расти. Чем же это не испорченная программа старения?

Это запрограммированная гибель, отвечают сторонники вероятностных теорий, она происходит очень быстро и со старением ничего общего не имеет. Вполне можно допустить, что существует программа самоликвидации на тот случай, когда организму лучше погибнуть, чем отягощать собою генофонд популяции; такую программу самоликвидации В.П.Скулачев назвал феноптозом. Но кажется совершенно невероятным, чтобы для устранения ненужных организмов природа создавала программу, которая увеличивает вероятность их гибели со временем — а именно так должна работать настоящая программа старения. Если испортить ее, организм не будет стареть и умирать. Где они, бессмертные организмы? Бессмертных организмов нет, возражают «программисты». Есть организмы, которые не стареют, но и они умирают от органических причин. Не стареют жемчужницы и крупные морские черепахи, которые лет двести растут без каких-либо признаков старости и умирают от последствий роста. У жемчужницы створки раковины становятся такими тяжелыми, что она не может их открыть, а гигантские черепахи теряют подвижность из-за огромного панциря. И вообще, продолжительность жизни — видоспецифический признак, поэтому она точно запрограммирована.

Шанс для умного зайца

Противники программируемого старения резонно замечают, что у всякой программы должна быть цель, а организму стареть совершенно невыгодно. Кроме того, никакая биологическая программа не может существовать, если ее не поддерживает естественный отбор. Английский геронтолог и нобелевский лауреат Питер Медавар еще в 1952 году заметил, что продолжительность жизни не подконтрольна естественному отбору. Поскольку в реальных условиях животные практически всегда погибают от внешних причин, не дожив до старости, естественный отбор не может различать их по признаку долгожительства.

На это приверженцы программы возражают, что отбор по продолжительности жизни существует, но происходит он не на индивидуальном, а на популяционном уровне. И цель у него есть, даже не одна. Так, известно, что численность популяции постоянно колеблется. Если она станет меньше некоего критического значения, то уже не восстановится и популяция погибнет. Способность популяции восстанавливать численность и не переступать критическую черту зависит от врожденной скорости роста (разности между рождаемостью и смертностью), которая, в свою очередь, зависит от продолжительности жизни и скорости размножения особей, составляющих популяцию (эту зависимость установили экологи). Понятно, что врожденная скорость роста не должна быть слишком мала, иначе популяция будет очень чувствительной к относительно небольшим колебаниям численности. Но и очень большой эта величина быть не может: тогда в благоприятные периоды популяция чрезмерно разрастется, а за скачком численности обычно следует значительный спад. Врожденная скорость популяционного роста — это формальная характеристика, которую нельзя запрограммировать, но продолжительность жизни можно. Поэтому устойчивые популяции составляют особи с оптимальной для нее продолжительностью жизни, определенной естественным отбором.

Еще одно объяснение эволюционному смыслу старения предлагает В.П.Скулачев. Он полагает, что старение дает эволюции возможность отобрать признаки, жизненно важные для ослабленных организмов. У сильных молодых особей такие признаки могут остаться незамеченными. Вот, например, два молодых зайца — один поумней, а другой поглупей — имеют практически равные шансы удрать от лисы, потому что оба бегают быстрее нее. Как известно, сила есть — ума не надо. Однако с возрастом скорость бега зайцев снизиться из-за уменьшения массы скелетных мышц (саркопении), и тогда преимущество получит умный заяц, который, увидев лису, тотчас пустится наутек. А глупый зверек на старте призадумается и, весьма вероятно, будет съеден. Это значит, что с определенного возраста только умный будет продолжать плодить зайчат, в результате чего слегка поумнеет вся популяция. (Выбор критериев заячьего ума оставим на совести В.П.Скулачева.) При этом вероятность появления каких-то побочных, неблагоприятных для вида последствий сведена к минимуму, потому что старых особей не так много, размножаются они не очень активно, и вообще, недолго им осталось.

Тут надо заметить, что, когда ученые говорят о старении, речь не обязательно идет о пожилых животных или людях. Некоторые жизненно важные функции начинают слабеть очень рано, когда все остальное, в том числе и репродуктивная способность, еще в полном порядке. У людей ослабление некоторых систем иммунитета начинается примерно в 15 лет, с этого же возраста замедляются заживление ран и аккомодация зрительного аппарата. Саркопения наступает вскоре после 20 лет, ослабление остроты зрения — в 30 лет, в 35 лет уменьшается объем легких, а в 45 — эластичность кожи. С 15 лет вероятность смерти с возрастом увеличивается, а это, согласно одному из определений, и есть старение.

Сторонники программируемой эволюции приводят еще один аргумент в пользу действия естественного отбора на старение. Средняя продолжительность жизни больше у тех видов, которые могут воспользоваться этим преимуществом. Теоретически виды со сходными размерами тела и уровнем метаболизма должны жить примерно одинаково. Но в течение их жизни вмешиваются внешние причины, в том числе и хищники. Летучие мыши и птицы, которым способность летать помогает избегать хищников, могут в безопасных условиях прожить в три раза дольше, чем аналогичные наземные звери, хотя уровень метаболизма у птиц выше. Опоссумы, населяющие острова, на которых в течение многих поколений не было хищников, живут в два раза дольше материковых опоссумов. Голые землекопы, которые имеют высокую социальную организацию и хорошо защищены от хищников глубокими норами и дружным коллективом, живут в неволе более 20 лет — срок немыслимый для обычного небольшого грызуна. У социально-организованных насекомых (муравьев, пчел, термитов) «королева», обитающая в самом безопасном и защищенном месте, может прожить в десять, а то и в сто раз дольше, чем рабочие особи в неволе. А гигантский кит, у которого практически нет врагов, живет около 200 лет, и почему умирает — непонятно.

Для полноты картины приведем еще одну возможную причину, по которой эволюция мирится со старением. Некоторые гены кодируют признаки, повышающие жизнеспособность организма в первую половину жизни, но угнетающие его в пострепродуктивный период. Поскольку главное в жизни — размножение, естественный отбор поддерживает такие признаки, а стало быть, и старение.

Активные формы

Если программа старения существует, то как она работает? Гипотез существует много, и разбирать их все нет никакой возможности. Интересный механизм предлагает кандидат биологических наук Алексей Григорьевич Трубицин. По его мнению, скорость старения обусловливает генетически запрограммированное снижение уровня клеточной биоэнергетики, которое, в свою очередь, запускает несколько процессов, ведущих к ослаблению всех функций организма. Так, в клетках снижается общий уровень синтеза белков и активность некоторых ферментов, в том числе глутатионпероксидазы. Этот замечательный фермент катализирует антиоксидантный путь в митохондриях. Возникающие там активные формы кислорода (АФК) трансформируются в перекись водорода, которая при помощи глутатионпероксидазы приобретает два электрона и два протона и мирно распадается с образованием двух молекул воды. При низкой активности фермента перекись водорода восстанавливается другим путем и добывает необходимые для этого электроны, окисляя соседние молекулы. При этом получаются вода и кислород, поврежденные макромолекулы и вторичные свободные радикалы, в том числе самый агрессивный из существующих в природе – гидроксил-радикал. Таким образом, вредоносными АФК бывают не всегда, а только при пониженной энергетике.

Помимо увеличения уровня АФК и снижения общего уровня синтеза белков, затухание биоэнергетики влечет за собой изменение гормонального статуса, замедление и прекращение деления клеток, деградацию пула РНК. Каждый из этих процессов способен инициировать лавину последующих дегенеративных изменений. Так, увеличение содержания АФК вызывает катаракту, болезнь Альцгеймера, сосудистые заболевания и другие патологии. Снижение общего уровня синтеза белков приводит к недостаточности ферментов, необходимых для работы системы репарации и нормального клеточного метаболизма, а также многих других жизненно важных процессов.

Из этой теории следует практический вывод. Поскольку первопричиной старения служит снижение уровня биоэнергетики, манипуляция с каждым из вызываемых ею процессов, например прием антиоксидантов, дают лишь небольшой эффект в пределах наносимого ими ущерба. Для управления продолжительностью жизни нужно искать способы управления уровнем клеточной биоэнергетики.

Гипотеза А.Г.Трубицина противоречит одной из самых популярных теорий, согласно которой увеличение уровня АФК представляет собой не следствие старения, а основную его причину. Как утверждают сторонники этой теории, АФК, генерируемые митохондриями, повреждают все клеточные структуры, в том числе и структуры самих митохондрий, что, в свою очередь, увеличивает продукцию активных форм кислорода. Возникает порочный круг, который ведет к непрерывному саморазрушению организма. Хотя организм располагает системами репарации и антиоксидантной защиты, они недостаточно активны, чтобы справиться с натиском АФК, потому что «финансируются по остаточному принципу». Организм может получить ограниченное количество ресурсов, которые тратит в первую очередь на размножение. Поэтому постоянно сытые граждане благополучных стран живут дольше, чем население бедных государств.

Но противники этой концепции заявляют, что она не выдерживает экспериментальной проверки. Во-первых, многочисленные опыты показали, что переедание дарит нас ожирением, а не вечной молодостью, в то время как ограничение калорий увеличивает продолжительность жизни. Во-вторых, полувековые эксперименты с антиоксидантами не позволили ни увеличить максимальную продолжительность жизни, ни излечивать возрастные недуги: рак, диабет или сердечно-сосудистые заболевания. Кроме того, оказалось, что митохондрии не накапливают повреждения. А.Г.Трубицин ссылается на зарубежные исследования конца прошлого века, в которых митохондрии старых доноров, будучи перенесенными в клетки, лишенные митохондриальной ДНК, проявляют полную функциональную активность. Перенос молодых ядер в старые клетки также восстанавливает энергетические функции митохондрий. Эти факты свидетельствуют о том, что снижение биоэнергетической функции запрограммировано в ядерном геноме.

Еще пример: ни Хиросима, ни Чернобыль не ускорили нормальное физиологическое старение у проживавших там людей и животных, хотя радиация вызывает образование АФК. Это серьезный аргумент против окислительной теории старения.

Растяпа на кухне

Пока сторонники и противники запрограммированного старения жарко спорят, находятся ученые, которые заявляют, что старение представляет собой квазипрограмму, то есть лишенное собственной цели продолжение некоей полезной программы, не отключенной вовремя. Один из сторонников этой точки зрения, российский ученый Михаил Благосклонный, ныне работающий в США, сравнил квазипрограмму с приготовлением ужина (почему-то именно ужина). Для реализации программы готовки нужна плита, но, если потом ее по забывчивости не выключить, да еще не снять с конфорки кастрюлю с водой, вода выкипит, а кастрюля испортится, что будет следствием не завершенной вовремя программы работы плиты.

В многоклеточных организмах, от растений до человека, роль невыключенной плиты играет белок TOR (от английского target of rapamycin, то есть «мишень рапамицина»), без которого не может нормально реализоваться программа эмбрионального развития. Белок регулирует рост и деление клеток, их выживание и подвижность, а также синтез многих клеточных белков. Но когда эмбриональное развитие окончено, никто не отключает ген TOR и его белок продолжает стимулировать рост клеток. Растущие клетки должны делиться, однако в сформировавшемся организме это не всегда возможно, поскольку во многих тканях клеточный цикл уже заблокирован. В этом случае клетка включает компенсаторный механизм и стареет. По мнению Михаила Благосклонного, старение представляет собой несвоевременную активацию клеточных сигнальных путей. Для пояснения своей мысли ученый опять использовал кухонную аналогию и уподобил клетку раковине, ее рост, активируемый TOR, льющейся в раковину воде, а клеточные деления — утечке воды через сливное отверстие. Когда вода льется в раковину и утекает в дыру, это нормальное состояние, в котором находятся делящиеся клетки. Если же клеточный цикл заблокирован, то есть отверстие заткнуто, раковина неизбежно переполняется, а льющийся в нее поток воды аналогичен клеточному старению. Самое существенное в этой аналогии заключается, по словам ее автора, в том, что вода повреждает не раковину, а различные удаленные предметы: мебель, пол, книги в квартире этажом ниже. Сходным образом клеточное старение может сказываться на удаленных органах. Например, TOR стимулируют активность остеокластов — клеток, которые разрушают костную ткань, чтобы кость могла перестраиваться и обновляться. В нормальном состоянии деятельность остеокластов уравновешена созидательной работой других клеток, но их неуместная активность может приводить к переломам бедра и смерти от легочных осложнений. Гиперактивация тромбоцитов и гладких мышечных клеток артерий нередко становится причиной инсульта и повреждений мозга.

Повышенная стимуляция TOR вызывает не только гиперактивность клеток, но и невосприимчивость к сигналам, таким, как инсулин или факторы роста. Комбинация клеточной гиперактивности с невосприимчивостью может привести к серьезным нарушениям работы отдельных органов и всего организма, например к диабету, раку или метаболическому синдрому. Так клеточное старение, то есть несвоевременная активация клеток, вызывает старение и смерть целого организма.

Поскольку квазипрограмма представляет собой бесконтрольное продолжение программы развития, она не слишком точна. Поэтому в процессе старения у большинства видов млекопитающих происходят сходные возрастные изменения, однако у разных особей они проявляются в разное время, и чем раньше возникают эти изменения, тем они неотвратимее. Например, старческая дальнозоркость и менопауза настигают людей относительно рано и потому практически универсальны. А дегенерация желтого пятна и болезнь Альцгеймера дают о себе знать в более позднем возрасте, и многие люди умирают, не дожив до этой патологии.

Правильно ли возложить всю ответственность на ген TOR, когда ученым известны и другие гены, регулирующие старение? Оказывается, многие из этих генов влияют на активность TOR. Он реагирует на присутствие питательных веществ, гормонов, инсулина и других стимулов. М.Благосклонный полагает, что по действию генов на TOR можно предсказать их влияние на продолжительность жизни. Гены, активирующие TOR, сокращают жизнь, а подавляющие его – продлевают.

Регулируя активность некоторых генов, а также ограничив потребление калорий, можно частично инактивировать сигнальный путь TOR и отложить старение, что экспериментально доказано на дрожжах, нематодах, дрозофилах и мышах. Одним из ингибиторов белка могут стать антиоксиданты, потому что активные формы кислорода тоже стимулируют TOR. А еще TOR можно ингибировать непосредственно, тем самым рапамицином, для которого он мишень. (Сообщение об этом недавно прошло по новостным лентам.) Рапамицин представляет собой противогрибковый антибиотик, который продуцируют почвенные бактерии. Он подавляет рост дрожжей, увеличивая при этом продолжительность их жизни. Медики используют этот препарат для предотвращения отторжения пересаженных органов. Как показали экспериментальные исследования, рапамицин полезен и в лечении различных заболеваний пожилых людей — от рака до возрастной дегенерации желтого пятна, а потому этот антибиотик вполне может стать и лекарством от старения. («Химия и жизнь» предупреждает: самоомоложение опасно для здоровья.) Возможно, когда-нибудь люди будут регулярно принимать рапамицин, недоумевая, почему хозяйка-природа с таким завидным постоянством забывает отключить плиту.

Часики

Может быть, потому, что это вовсе не плита с кастрюлей, а часы. Заведенные в момент зачатия организма, они тикают до его кончины. Сравнение с часами предлагает Алексей Матвеевич Оловников, известный своими удивительными теориями, экспериментальное подтверждение которых он предоставляет другим. Ученый резонно замечает, что развитие любого организма жестко определено во времени, которое, следовательно, надо как-то отсчитывать.

Многие исследователи отводят роль часов гипоталамусу, отделу мозга, определяющему суточные ритмы. По мнению А.М.Оловникова, эту функцию выполняет весь мозг. Ученый предлагает представить мозг млекопитающего в виде прозрачной колонки, заполненной гелем. В геле медленно тонет платформа с красителем, оставляющим за собой сумеречный шлейф, и чем ниже она опускается, тем длиннее становится окрашенный столб постаревших клеток мозга и тем меньше остается клеток, еще сохранивших молодость.

В реальности роль платформы выполняет движущийся по мозгу фронт частичной дедифференцировки нервных клеток. Нейроны при этом не перестают быть нейронами, но их активность меняется, поскольку дедифференцировка влияет на работу клеточных генов. Изменения активности нейронов отражаются на состоянии органов и тканей, иннервируемых этими клетками. Фронт дедифференцировки движется пошагово по неслучайным маршрутам, а интервалы между шагами задает особый гипотетический биоритм, который А.М.Оловников назвал Т-ритмом.

Ученый также предположил, что за изменение активности нейронов отвечают копии крошечных участков хромосомной ДНК, хрономеры, длина которых составляет 10–15 тысяч пар нуклеотидов. (Хрономер никто не видел, но, по мнению А.М.Оловникова, они должны существовать.) Эта гипотетическая молекула покрыта белками и лежит, как в гнезде, в особом углублении среди витков породившей ее хромосомы, с которой соединена химическими связями. Хрономера содержит несколько генов, и с них специальный фермент (РНК-полимераза) печатает коротенькие молекулы РНК. Эти РНК, в свою очередь, влияют на активность определенных хромосомных генов.

Важную роль в судьбе хрономер играет Т-ритм. Пики Т-ритма сопровождаются короткими, минут на десять, гормональными выбросами, в которых, скорее всего, участвуют гормон роста и/или инсулиноподобный фактор. Во время гормональной «бури» РНК-полимераза движется по хрономере гораздо быстрее обычного. Из-за этого на молекуле ДНК возникает огромное механическое напряжение, которое разрывает хрономеру и отрывает ее от хромосомы. Пока она восстанавливает разрыв и заново устраивается на прежнем месте, другие клеточные ферменты успевают ее «подъесть». Так хрономера становится короче и постепенно теряет гены, с помощью которых регулирует деятельность клеток мозга. У короткоживущих видов период Т-ритма довольно мал, у долгоживущих — велик.

Согласно теории А.М.Оловникова, на сигнал Т-ритма могут ответить не всякие хрономеры, а только предварительно активированные. На первый сигнал реагируют лишь немногие молекулы (им свойственна клеточная специфичность), но их изменение или утрата служат командой «приготовиться!» для хрономер второй очереди. На следующий сигнал ответят именно они и так далее. Каждое укорочение хрономеры — это щелчок биологических часов, которые отмеряют продолжительность жизни и старения животного. Если нейронов немного, хрономерная эстафета будет очень короткой. На то, чтобы дедифференцировать нервные клетки у видов с крупным мозгом, требуется гораздо больше времени, и такие организмы живут дольше. Животные, у которых нервная система постоянно растет с ростом организма либо эффективно регенерирует, например осетр, камбала, омар или гигантская черепаха, практически не стареют.

Хрономеры еще не найдены, потому что их никто не искал, да и найти их нелегко. Даже программа «Геном человека» не обнаружила маленькие молекулы, последовательности которых неотличимы от соответствующих последовательностей хромосомной ДНК. Однако хрономерную теорию старения нельзя считать полностью умозрительной. По такому же принципу происходит нейральная индукция, первый этап формирования головного и спинного мозга, у высших позвоночных. Отключение определенного сигнального пути в одном участке развивающегося головного мозга служит сигналом для индукции очередных изменений в соседних клетках нервной системы. Опять-таки, существует связь между темпами эмбрионального развития организма и временем его жизни. Люди и слоны, беременность у которых длится многие месяцы, живут долго, потому что их часы тикают медленно. А мыши и дрозофилы проживают свою жизнь с бешеной скоростью.

А.М.Оловников убежден, что естественное старение запрограммировано, поскольку в его основе лежит единый универсальный механизм — укорочение хрономер. Однако правильнее, кажется, считать предложенный механизм квазипрограммой, то есть не отключенной вовремя программой развития. В первой половине жизни она созидательно работает, а затем Т-ритмы убивают то, что сами же и породили.

Если хрономерная теория верна, то как нам победить старение? По мнению А.М.Оловникова, радикально переделывать Т-ритм нереально. Однако можно попытаться фармакологически изменить его амплитуду или период после того, как организм полностью созрел. Правда, пока абсолютно неясно, на что именно для этого надо воздействовать. А вот если расшифровать последовательности хрономер (после того, как их обнаружат), то можно будет имитировать активность хрономерных генов, вводя в организм те факторы, которых он с возрастом лишается.

С тем, что старение представляет собой не отдельную программу, а продолжение развития, согласен и доктор биологических наук Александр Николаевич Хохлов. По его мнению, в специальной программе старения нет никакой нужды. Организм все равно будет стареть — так уж он устроен. Основным механизмом запуска старения служит ограничение клеточных делений — неизбежное следствие программы развития. Еще в первой трети ХХ века некоторые исследователи, в том числе наш соотечественник И.И.Шмальгаузен, пришли к выводу, что реализация программы развития приводит к возникновению популяций дифференцированных клеток, которые не способны ни к росту, ни к восстановлению, — таких, как нейроны или клетки сердечной мышцы. Их деление сразу нарушило бы сложную систему клеточного взаимодействия. Однако существование таких популяций делает невозможной полноценную регенерацию организма. В 1980-е годы А.Н.Хохлов разработал на основе этой концепции свою теорию старения. Высокодифференцированные клетки, как и все прочие, накапливают повреждения ДНК, которые организм не в состоянии полностью репарировать. Эти повреждения наиболее существенны, поскольку все остальные макромолекулы можно в принципе синтезировать заново, если имеется матрица, то есть ДНК. Количество дефектов ДНК в расчете на неделящуюся клетку непрерывно растет с возрастом, увеличивая вероятность дисфункции органа или ткани, а затем и возникновения различных возрастных болезней. Заметим, что старение начинается именно с неделящихся клеток, в первую очередь с нейронов.

Свое предположение ученый подтвердил экспериментально. Он выращивал клеточные культуры до такой плотности, что клетки не могли больше делиться, и в них действительно стали накапливаться разрывы и другие повреждения ДНК и сшивки «ДНК-белок». В неделящихся клетках возникли возрастные изменения клеточных ядер, дефекты плазматических мембран, ослабела их реакция на факторы, стимулирующие размножение клеток. А вот и «обратный» пример — пресноводная гидра, которая находится в постоянном развитии. У нее есть специальные клетки, которые непрерывно делятся, обновляя организм, а старые клетки слущиваются. При этом размеры и индивидуальные особенности полипа не меняются, и гидра не стареет.

Таким образом, по мнению А.Н.Хохлова, программы развития как таковой вполне достаточно для объяснения причин старения многоклеточных организмов. Выдумывать для этого специальную программу нет необходимости.

Теории и практика

В общем, геронтологи пока не договорились. Но какое дело нам, простым стареющим, до академических споров? А самое непосредственное, потому что от точки зрения на старение зависит и метод борьбы с ним. Если существует программа, надо постараться ее отменить, воздействуя на пусковой механизм. Если же программы нет, нам придется постоянно ремонтировать то, что портится, и для этого даже не надо знать причин старения. Примером такого подхода служит программа британского геронтолога Обри Ди Грея SENS (Strategies for Engineered Negligible Senescence – стратегия достижения пренебрежимого старения инженерными методами). О его деятельности «Химия и жизнь» подробно писала в № 5 за 2009 год. Ди Грей предлагает все ненужные клетки удалять, недостающие восполнять, клеточный и межклеточный мусор из организма выкидывать, а также разрушать образующиеся межмолекулярные и межклеточные сшивки. А вместо того, чтобы исправлять мутации, возникшие в митохондриях, нужно сделать копии всех 13 митохондриальных генов и внедрить их в хромосомы ядра.

Российские ученые под руководством В.П.Скулачева создали для борьбы с АФК серию исключительных антиоксидантов, названную ими SkQ (Sk обозначает проникающий катион, «Скулачев-ион», а Q — хинон). SkQ представляют собой различные производные пластохинона (природного антиоксиданта хлоропластов), соединенные с несколькими катионами, которые позволяют молекулам проникать в митохондрии и избирательно там накапливаться. Опыты на мышах и крысах подтвердили, что антиоксидант SkQ, вводимый в организм в очень небольшой концентрации, тормозит до 20 признаков старения организма: уменьшает скорость апоптоза, ослабляет последствия инсульта, улучшает зрение; животные дольше сохраняли молодость, здоровье и репродуктивные функции. Скулачев-ионы действуют как мощные геропротекторы, которые не столько увеличивают максимальную продолжительность жизни, сколько улучшают ее качество во второй половине жизненного цикла. Не исключено, что вторым перспективным геропторектором станет рапамицин.

На первый взгляд, к неплохим результатам могла бы привести клеточная терапия. Стволовые или мультипотентные клетки способны заменить поврежденную дифференцированную клетку на новую. Однако стволовые клетки с возрастом все реже делятся и дифференцируются, а в других случаях, наоборот, начинают делиться бесконтрольно, образуя опухоли.

Дело в том, что на стволовые клетки влияет их микроокружение - стволовая ниша, которая питает и защищает стволовые клетки и снабжает их информацией. Она состоит из обычных дифференцированных клеток, со временем стареющих. Их функциональная активность меняется, они синтезируют уже не все ростовые факторы и не в таком количестве, зато выделяют сигналы воспаления и ферменты, которые разрушают клеточный матрикс. На основании этих данных доктор биологических наук Алексей Александрович Москалёв предположил, что старение организма и канцерогенез могут быть следствием возрастной патологии стволовых ниш.

Если это так, то инъекция стволовых клеток не поможет старому индивиду, поскольку молодая стволовая клетка окажется в старой нише. Но можно попробовать расшифровать сигналы ниши и научиться их модифицировать, чтобы стволовые клетки получали все необходимое в нужном количестве.

В общем, работы у геронтологов — непочатый край, а намерения самые серьезные. Пожелаем им успехов, а главное, осмотрительности. Если бороться с проявлениями старения, не разбирая причин, как предлагают сторонники вероятностной теории, можно получить неожиданные побочные эффекты. Радикальные меры Ди Грея иногда пугают. Но и «программисты» настроены не менее решительно. Академик Скулачев призывает «покончить с тиранией генома и отменить те из диктуемых геномом программ, которые выгодны для генома, но не выгодны для индивида» Отмена таких программ, по его словам, превратила бы человека в Homo sapiens discatenatus (освобожденного от оков). Но можем ли мы объявить старение атавизмом, если так точно и не выяснили, почему и зачем стареем?