Обезьянья зараза

Двенадцать вопросов про оспу обезьян: похожа ли она на страшную натуральную оспу, какие еще у нее есть родственники, как от нее защищаться и лечиться?

Фото: picture alliance / CHROMORANGE

1. Что случилось?

Случилась необычно большая вспышка инфекционного заболевания, которое известно человечеству более чем полвека. Эта болезнь была впервые описана в 1958 году, в колонии подопытных обезьян в Копенгагене. На самом деле обезьян обвинили облыжно: сейчас считается, что основной резервуар вируса — это африканские грызуны: гамбийские сумчатые крысы, сони, белки.

Первый случай оспы обезьян среди людей был зарегистрирован в 1970 году в Демократической Республике Конго. У больных повышается температура, наблюдаются симптомы интоксикации (боли в голове и мышцах, тошнота, рвота), характерная сыпь — пузырьки на коже, или пустулы. Симптомы проявляются внезапно, обычно через 7–19 дней после заражения.

Случаи обезьяньей оспы вне Африки до недавнего времени были крайне редкими. Например, крупная вспышка (71 случай) произошла в США в мае-июне 2003 года. Сначала заболел трехлетний ребенок в Висконсине, укушенный луговой собачкой — грызуном из семейства беличьих; луговые собачки в США популярны как домашние питомцы. Оказалось, что эта и некоторые другие луговые собачки заразились обезьяньей оспой от гамбийских сумчатых крыс, которых вместе с другими африканскими животными привезли в Техас и не поместили в карантин. Летальных исходов не было, не было зафиксировано и передачи вируса от человека к человеку.

Также отмечены единичные случаи в Великобритании в 2018 году, в Сингапуре — в 2019-м и несколько случаев в 2021 году, снова в Великобритании и в США. И вот теперь, в 2022 году, число случаев в нескольких десятках стран за пределами Африки на момент подготовки статьи уже перевалило за тысячу.

Гамбийская хомяковая крыса может весить до полутора килограммов и умеет находить по запаху мины в зоне конфликта или туберкулез в образцах мокроты. Симпатичный зверь, всем бы хорош как домашний любимец, если б не обезьянья оспа. Фото: Louis Varley CC BY-SA 4.0 | wikimedia.org

2. Оспа обезьян как-то связана с той самой черной оспой?

Вирус оспы обезьян принадлежит к роду ортопоксвирусов семейства поксвирусов, и внутри рода он наиболее близок к вирусу натуральной оспы. К этому же роду принадлежат вирус коровьей оспы и вирус осповакцины. Кстати, как и другие ортопоксвирусы, вирус оспы обезьян хорошо растет и размножается в куриных яйцах. Но если натуральная оспа — высокозаразное заболевание, которое легко передается воздушно-капельным путем, о вирусе оспы обезьян этого сказать нельзя. Сейчас эксперты делают вывод, что наиболее вероятный путь передачи вируса — «кожа к коже». Не исключен и половой путь передачи.

3. А с ветрянкой?

С ветрянкой оспа обезьян не связана ничем, кроме сходства кожных высыпаний. Возбудитель ветряной оспы относится к семейству герпесвирусов. У переболевших ветрянкой иммунитета против оспы обезьян быть не может.

4. А у привитых против оспы? Ведь от натуральной оспы прививали коровьей оспой, и все получалось.

Действительно, оспа стала первым инфекционным заболеванием, против которого появилась вакцина, и первым, которое удалось искоренить благодаря вакцинации. Не все помнят, что до вакцинации была вариоляция — прививка ослабленным вирусом, для чего в царапину на коже втирали гной из созревшей пустулы больного. В странах Востока вариоляция была известна со Средневековья. В Турции, например, прививали девочек, предназначенных для гаремов, чтобы их красота не пострадала от оспы.

Из Турции в Англию вариоляцию привезла жена посла Британской империи в Константинополе Мэри Уортли Монтегю (1689–1762). Эта женщина блестящей красоты и незаурядного ума в 26 лет тяжело переболела оспой и была полна решимости защитить своих детей от этой страшной болезни, хотя бы и турецким способом. В 1718 году леди Мэри попросила хирурга посольства Чарльза Мейтленда привить ее маленького сына. «Мальчик был привит в прошлый вторник, и в настоящее время он поет и играет, и ему очень не терпится поужинать», — написала она мужу; позднее привила и дочь.

В Англии во время очередной вспышки оспы были привиты семеро заключенных Ньюгейтской тюрьмы, они выжили и были помилованы; затем дети из церковных приютов. Не следует думать, что врачи экспериментировали на бедных и бесправных, многие богатые и знаменитые люди тоже выбирали вариоляцию. Сэр Ханс Слоун, врач, ботаник и собиратель редкостей, автор книги «Естественная история Ямайки», чьи коллекции позднее положили начало Британскому музею, привил ребенка своей дочери. Сам ученый, по-видимому, переболел оспой в детстве или юности — как и леди Мэри, и многие другие европейцы. (До массовой вакцинации оспины на лице были обычным явлением, а «лицо чистое» еще в начале XIX века упоминали в качестве особой приметы.)

После этого прививку получили внучки британского короля Георга I — на этом настояла их мать, Каролина, принцесса Уэльская, и многие последовали примеру королевской семьи. В 1768 году повелела английскому врачу инокулировать оспой себя и наследника Павла еще одна царственная мать-прививочница — императрица Екатерина II. Согласно сохранившимся записям, оба переносили вариоляцию довольно тяжело, с лихорадкой и болями в горле, но в итоге выздоровели.

Однако многие врачи выступали против варварского восточного метода, и не без оснований. За первые восемь лет в Англии вариоляцию сделали 845 людям, из них 17 умерли. (Гораздо позже, в 1783 году, после этой процедуры умер британский принц Октавий, сын Георга III.) Два процента летальных исходов — по нынешним меркам, никуда не годный профиль безопасности. Но от оспы умирало в 10–20 раз больше, среди детей каждый третий, а те, кто выживал, могли не только остаться с отметинами на лице, но и ослепнуть, так что риск представлялся оправданным. Хуже было то, что вирус натуральной оспы плохо поддавался контролю: вариоляция могла не предохранить от последующего заражения оспой, а могла сама стать началом вспышки.

В конце XVIII века наконец появляется вакцинация; само название процедуры происходит от латинского vaccinus — «коровий». Всем известно из учебников, как английский врач Эдвард Дженнер (1749–1823) узнал, что крестьянки, заразившиеся коровьей оспой, защищены от человеческой оспы, как он привил восьмилетнего мальчика и убедился (довольно смелым способом), что ребенок получил иммунитет, с какими трудностями он столкнулся, пропагандируя свой метод… В современных терминах, Дженнер как раз использовал кросс-реактивность ортопоксвирусов — явление, когда иммунный ответ, возникший при контакте с одним патогеном, защищает от другого. Например, прививка вирусом осповакцины — от натуральной оспы.

Карикатура на оспопрививание (Джеймс Гилрей, 1802): как только появились прививки, появились и антипрививочники. Картина на стене изображает поклонение золотому тельцу — ясно же, эти доктора только и думают, как бы нажиться, а что у пациентов вырастают рога, их не волнует.

5. Стойте, а почему про «вирус осповакцины» и «вирус коровьей оспы» говорят отдельно — разве это не одно и то же?

Не совсем одно и то же, примерно как культурный сорт растения и его дикий предок. Поскольку ослабленные вирусы, используемые для вакцинации, уже довольно сильно отличаются от диких штаммов вируса коровьей оспы, их стали называть «вирусами осповакцины» (vaccinia virus).

Времена, когда материал для прививки брали с коровьего вымени или руки доярки, давно прошли — процесс начали стандартизировать. Живые противооспенные вакцины первых поколений делали на основе различных штаммов, которые выращивали на куриных яйцах или коже крупного рогатого скота, а затем на клеточных культурах, таких как Vero.

К третьему поколению относят вакцины с живым ослабленным вирусом, защитную эффективность которых не представлялось случая проверить. Всемирная организация здравоохранения официально заявила о победе над оспой в 1980 году, последний случай зарегистрирован в Сомали в 1977 году — если не считать трагического инцидента в Медицинской школе Бирмингемского университета, когда заразилась и умерла медицинский фотограф Джанет Паркер. Интересно, что Джанет была привита от оспы 12 годами ранее. Тех, кто контактировал с ней, сразу привили, и других летальных исходов не было. Так и осталось неизвестным, как именно произошло заражение.

Вирус оспы сейчас находится в нескольких специализированных хранилищах (в России это ГНЦ вирусологии и биотехнологии «Вектор» в Кольцове под Новосибирском). А специалисты по биобезопасности, у которых паранойя — условие профпригодности, предполагают, что не только там. И пока политики опасаются биологического оружия и биотерроризма, стратегические запасы вакцин сохраняются: например, в США сейчас еще есть запасы вакцины второго поколения ACAM2000 производства компании Sanofi Pasteur. В 2001 году, после актов биотерроризма со спорами сибирской язвы в конвертах, президент Джордж Буш-младший приказал привить от оспы всех военнослужащих страны.

Ведутся и новые разработки. Например, в Российской Федерации живая вакцина VAC∆6 того же ГНЦ вирусологии и биотехнологии «Вектор» испытывалась на иммуногенность и безопасность в 2020–2021 годах. В документах о клинических испытаниях не указано, на основе какого штамма она сделана, их сейчас существует несколько.

Широко известен модифицированный вирус осповакцины Анкара (Modified Vaccinia Ankara, MVA), который получил ветеринарный врач и преподаватель из Мюнхена Антон Майр. С 1953 по 1968 год он сделал более 570 пассажей («пересевов») штамма вируса коровьей оспы, открытого Турецким институтом вакцин в Анкаре. MVA замечателен своей безопасностью: он потерял около 10% генома по сравнению с обычными штаммами осповакцины, содержит множество мутаций и уже не способен эффективно размножаться в клетках приматов. Иными словами, он, как и современные вакцинные вирусные векторы, попадает в клетку, но это «билет в один конец»: заражать другие клетки и тем более других людей он не сможет — в отличие от ACAM2000. На основе вируса MVA уже в XXI веке международная компания Bavarian Nordic при поддержке Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID) создала двухдозовую вакцину MVA-BN, известную под торговыми названиями Imvamune, Imvanex и Jynneo.

Обязательное оспопрививание теперь отменено, поэтому мало у кого есть антитела против MVA, и на его основе делают векторы для вакцинации против непоксвирусных заболеваний. Но это уже другая история.

6. Вернемся к поксвирусам! Прививка противооспенными вакцинами защищает от обезьяньей оспы?

Очевидно, да. По африканским данным, защитная эффективность таких вакцин, как ACAM2000 и Jynneos, против оспы обезьян достигает 85%. Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) в мае начали транспортировать в медицинские учреждения страны вакцину Jynneos из национального стратегического запаса. Иммунизировать в первую очередь будут медицинских работников, контактных лиц и группы высокого риска — тех, для кого инфекция может быть особенно опасной. Аналогичные рекомендации сделал Европейский центр по профилактике и контролю заболеваний.

Вакцину против оспы вводят подкожно с помощью раздвоенной иглы Фото: James Gathany, CDC USA | wikimedia.org

7. А старая прививка? Если человек был привит в детстве, он защищен?

Тем, кто родился до 1980 года и гордо носит на плече оспинку, оставшуюся от прививки, в кои веки повезло: они хотя бы частично защищены от обезьяньей оспы. После тех же терактов со спорами сибирской язвы в начале 2000-х в США проверили, сохранился ли иммунный ответ у привитых в рамках массовой вакцинации. Антитела к вирусу осповакцины нашли у 67,9% людей, получивших одну дозу. В другом исследовании убедились, что среди людей, вакцинированных 25–75 лет назад, у 90% есть антитела или активные клетки иммунной системы, нацеленные на вакцинный вирус (или и то, и другое).

Как мы все выучили на примере коронавируса, иммунный ответ после прививки ослабевает со временем. Пусть медленно, однако вспомним, что Джанет Паркер была привита. (Правда, больше никто из сотрудников не заболел, хотя опасная заразная болезнь распространялась бесконтрольно, по некоторым гипотезам — через вентиляцию. Тем не менее, как видим, гарантия не 100%.) В том же исследовании 2000-х годов было показано, что среди вакцинированных 20 лет назад примерно у половины титры нейтрализующих антител достаточно высоки, чтобы обеспечить защиту. Так что идея прививать потенциальных контактных лиц, даже если они были привиты в детстве, — вполне здравая.

8. Здравая-то здравая, но как-то неохота, хоть вирус и ослабленный… А все вакцины против оспы содержат живой вирус?

В настоящий момент большинство — да. Но среди вакцин четвертого поколения уже появляются неинфекционные субъединичные вакцины на основе ДНК, белков, рекомбинантных вирусов. А компания Moderna, создавшая знаменитую мРНК-вакцину против коронавируса, 23 мая опубликовала сообщение в Твиттере о том, что «изучает потенциальные вакцины против оспы обезьян на доклиническом уровне» (то есть на животных). О составе этих вакцин ничего не сообщалось.

9. А если вирус оспы обезьян мутирует, как коронавирус, и появится новый смертоносный штамм, убегающий от вакцины?

«Но ведь он может превратиться в кого угодно! — воскликнул Снифф. — И станет еще страшнее, чем муравьиный лев! Вот возьмет и съест всех нас!» (Туве Янссон. Шляпа волшебника). Теоретически исключить такое нельзя, вирусам свойственно мутировать. Практически — вероятность намного ниже, чем в случае коронавируса. Просто потому, что у коронавируса геном состоит из РНК, тогда как у вируса оспы обезьян — из двухцепочечной ДНК, а это более стабильный носитель информации; не зря эволюция нас всех «перевела» на него.

Опыт анализа геномов, приобретенный во время коронавирусной пандемии, даром не прошел. Первый геном обезьяньей оспы, относящийся к новой вспышке, опубликовали 20 мая португальские исследователи из Национального института здравоохранения Рикардо Хорхе в Лиссабоне, а к 24 мая их было уже больше десятка. На сайте Nextstrain, где находятся филогенетические деревья сезонного гриппа и коронавируса, начало расти деревце обезьяньей оспы, и даже неспециалисту видно, что дерево это тощенькое и как будто аккуратно подстриженное: разнообразие вариантов, связанных со вспышкой 2022 года, очень невелико, они почти одинаковые.

Еще одна хорошая новость — вирусы 2022 года похожи на так называемую западноафриканскую группу обезьяньей оспы; вирусы этой группы вызывают более легкое заболевание, чем конголезская группа (доли смертельных исходов при отсутствии лечения и ухода могут достигать 3,6% и 10–11% соответственно).

10. А что геномика говорит об изменениях свойств вируса? Почему он вдруг выплеснулся за пределы Африки?

На этот вопрос пока ясного ответа нет. Не удалось найти явных изменений в геноме, существенно влияющих на свойства, вроде тех, которые мы видели у штаммов коронавируса, вызывающих опасения: эта замена улучшает связывание с клеткой и делает вирус более заразным, а вот та нарушает связывание антител… Однако некоторые биоинформатики отмечают, что изменчивость новых штаммов по сравнению со штаммами 2018–2019 годов слишком велика, если учитывать известную для поксвирусов скорость накопления мутаций.

Как предположил специалист по молекулярной эволюции вирусов Эндрю Рэмбо из Эдинбургского университета в обсуждении обезьяньей оспы на сайте Virological.org, этот скачок может быть вызван так называемым APOBEC3-редактированием. Ферменты APOBEC3 у млекопитающих — одна из линий защиты от вирусов: реакция, которую они катализируют, вызывает в итоге замену гуанина на аденин в вирусном геноме. В большинстве случаев такие случайные мутации делают вирус нежизнеспособным, но может возникнуть и сильно мутированный вирус, способный размножаться и передаваться. Накопление множества мутаций за счет APOBEC3-редактирования способно произойти в даже одном раунде репликации, то есть это могло быть разовое событие, создавшее новую сублинию — в организме человека либо какой-нибудь гамбийской крысы.

Что же касается причин вспышки, то в эпидемиологии что-то зависит от вируса, а что-то — от хозяина. Ослабление ковидных ограничений, конференции, симпозиумы, музыкальные фестивали, деловые встречи и дальние турпоездки — все, что откладывалось два года и наконец-то состоялось, — стало благоприятным фоном для распространения инфекции.

11. Но хоть лекарства от человеческой или обезьяньей оспы у нас есть? Или, как в XVIII веке, если заболел, остается только ждать, пока организм справится с вирусом?

Все не так плохо: в XXI веке есть специфические противооспенные препараты, и по крайней мере один из них показал обнадеживающие результаты.

В Великобритании собрали информацию о лечении противовирусными препаратами пациентов, инфицированных обезьяньей оспой с 2018 по 2021 год, то есть до нынешней вспышки. Случаев всего семь, но это люди, которые получили квалифицированную медицинскую помощь; лечили их в Ливерпуле, Лондоне и Ньюкасле. Итоги этого обзорного исследования опубликовал журнал «The Lancet Infectious Diseases».

Все семь случаев подтвердили полимеразной цепной реакцией (ПЦР), то есть это точно обезьянья оспа. Среди заболевших были четверо мужчин и две женщины среднего возраста и одна маленькая девочка. Некоторым назначали препараты, предположительно эффективные против оспы, — случаев проверить на людях лекарства, разработанные в последние десять лет, к счастью, не было, но в лабораторных условиях они действуют на вирус.

Для лечения оспы регулирующие органы Европы и США одобрили два препарата в форме таблеток — бринцидофовир и тековиримат. Бринцидофовир, попадая в клетку, высвобождает активный компонент, который подавляет активность ДНК-зависимой ДНК-полимеразы — фермента, копирующего вирусный геном. В испытаниях на животных бринцидофовир продемонстрировал широкую противовирусную эффективность. Тековиримат ингибирует продукцию главного оболочечного белка вируса. Его эффективность изучали на инфицированных животных, было также исследование безопасности препарата, где лекарство получили 359 здоровых людей. В 2019 году тековиримат назначили лаборантке из США, которая укололась шприцем с вирусом коровьей оспы, когда делала инъекцию мыши. Девушка выздоровела, причем лихорадка исчезла уже через 48 часов после начала лечения.

Трех пациентов, болевших обезьяньей оспой в 2018 году, лечили бринцидофовиром, но у всех троих повысился уровень фермента печени аланинтрансаминазы в крови. Других нежелательных явлений не было, тем не менее терапию прекратили. В итоге неясно, помог бы этот препарат или нет.

В 2021 году обезьяньей оспой заболели муж, жена и маленький ребенок. Семья с четырьмя детьми вернулась в Великобританию из Нигерии и в соответствии с ковидными правилами соблюдала 10-дневную изоляцию. Характерного кашля и потери обоняния ни у кого не случилось, но у отца семейства появились пузырьки на коже, и сначала решили, что это ветрянка. Однако ПЦР-анализ показал, что у мужчины обезьянья оспа. Когда заболела младшая дочка, которой не исполнилось и двух лет, всю семью поместили в инфекционное отделение больницы. Но трое старших детей так и не заболели: третьей зараженной оказалась мать. (Картина передачи — через того человека, которого родители брали на руки, — подтверждает, что обезьянья оспа намного успешнее передается от кожи к коже, чем воздушно-капельным путем.)

Мать семейства получала тековиримат, по 200 мг два раза в день в течение двух недель. Врачи не обнаружили у нее никаких побочных эффектов, а продолжительность симптомов и выделения вируса оказалась намного меньше, чем у остальных, — всего 10 дней госпитализации (у других пациентов было и 20 дней, и почти 40). Отца полечить тековириматом не успели: к моменту госпитализации он уже шел на поправку. Девочке препарат тоже не давали, поскольку он не разрешен для детей; она благополучно выздоровела сама, хотя вирус обнаруживался в верхних дыхательных путях до 20-го дня. Таким образом, случай матери оказался единственным, если не считать лаборантки. Возможно, скоро мы узнаем о тековиримате больше.

Кстати, в феврале 2022 года сообщалось, что в России завершил первую фазу клинических испытаний и запатентован препарат НИОХ-14, разработанный в Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова совместно со специалистами «Вектора», — это аналог тековиримата.

12. Когда же все это кончится? Птичий грипп, свиной грипп, коронавирус летучих мышей, теперь оспа обезьян или грызунов, доколе?

Никогда не кончится. Мы погружены в море микроскопических самовоспроизводящихся структур, для которых организмы людей, животных и бактериальные клетки — в лучшем случае кров, в худшем — пища. Только во рту у человека обитают, по последним данным, десятки тысяч различных вирусов (в основном неопасных, значительную их долю составляют вирусы проживающих там же бактерий, но сам факт!). Новые патогены человека будут появляться всегда, в том числе путем перескока от животного и адаптации к новому хозяину.

Так было и раньше, но теперь трудно понять, чем на самом деле были «поветрия» и «моры» древних летописей — о вирусах мы знаем чуть больше ста лет, а возможность идентифицировать их появилась и того позже. К тому же теперь выросли и плотность населения Земли, и его мобильность. Желающих съездить по делу из Европы и Америки в Африку или Китай сегодня невообразимо много по доиндустриальным меркам. Спасибо, что в этот раз оспа обезьян, а не что-нибудь вроде лихорадки Эбола. В нашей комфортной городской среде мы начали забывать, как много у природы неприятных сюрпризов. Никакого биотерроризма не нужно, чтобы создать неприятности всему земному шару, — их естественным образом генерируют эволюция и эпидемиология.

Есть два варианта борьбы с вирусной угрозой. Один — максимально обезопасить среду обитания, жить под куполами с генно-паспортизированными растениями и животными и очищенным воздухом, где будет по меньшей мере так же безопасно, как в современной квартире, а все, что приходит в купол снаружи, всесторонне обследовать на предмет инфекции. Но пассивная оборона не лучшая стратегия: затратная и малоэффективная. И не забудем про вирусы у нас во рту.

Другой способ — развивать методы анализа нуклеиновых кислот и других биомолекул, совершенствовать наше понимание молекулярной машинерии с тем, чтобы как можно быстрее идентифицировать новый патоген и создавать средство борьбы с ним. Против коронавируса мы, люди Земли, действовали неплохо, но это явно не предел наших возможностей.

Вирус обезьяньей оспы. Поксвирусы — угловатые Изображение: NIAID | flickr.com