Двуликая вода жизни

Художник А.Астрин

Наверное, кроме этилового спирта, нет другого вещества на Земле, которое вызывало бы столь неоднозначное отношение. В одних местах его проклинают и даже под страхом смерти запрещают употреблять содержащие его напитки. Эти проклятия могут быть обоюдоострыми – по меньшей мере две великие империи пали из-за введения сухого закона. В других же местах на него практически молятся, величают «eaux de vie», то есть «водой жизни»,  и считают источником не только здоровья, но и благосостояния. Кто же прав? Как ни странно, обе стороны: спирт может быть не только вредным, но и полезным. О том, что думают современные исследователи биологически активных веществ по этому поводу, можно составить представление благодаря свежему обзору, подготовленному Бренданом Ле Даре, Винсентом Лагенте и Тома Гиклом («Drug Metabolism Reviews», октябрь 2019 года) из первого Ренского университета, Бретань. Перебрав множество публикаций, содержащихся в базе PubMed, они крупными мазками изобразили картину жизни спирта внутри организма человека.

Преобразование спирта

Оказавшись в организме, спирт окисляется. Не сам – это делает фермент алкогольдегидрогеназа, превращая этанол в альдегид уксусной кислоты – ацетальдегид. И так перерабатывается примерно 85% спирта. Основная реакция идет в печени, однако пищеварительный тракт, почки и даже легкие – все они способны вырабатывать этот фермент. Стало быть, и в них по мере поступления спирта появляется ацетальдегид.
Далее ацетальдегид попадает под действие другого фермента, альдегиддегидрогеназы, и становится уксусной кислотой, а потом – углекислым газом и набором органических соединений: кетонов, жирных кислот, холестерина и даже стероидов. У человека есть два фермента для преобразования ацетальдегида и, фактически, его обезвреживания. Один вырабатывается в цитоплазме клеток, а другой – в митохондриях. Именно у такой, митохондриальной, альдегиддегидрогеназы имеется две формы – очень активная и неактивная. Вторая распространена среди монголоидов: в странах Азии от 15 до 40% населения очень плохо перерабатывает ацетальдегид, и он накапливается – у них при схожей дозе спирта концентрация ацетальдегида может быть 5—20 раз больше, чем у людей с активной формой фермента. Таких людей питье спиртных напитков быстро приводит к плохому самочувствию.
Следующее место, где идет преобразование спирта, – мембраны клеток печени, гепатоцитов, на которых находятся ферменты группы цитохрома P450. Этанол также становится ацетальдегидом, а сразу за тем – уксусной кислотой. Ацетальдегид не накапливается, но процесс сопровождается рождением опаснейших свободных радикалов – активных форм кислорода. Участие в деле могут принять и ферменты-каталазы, также находящиеся на мембранах клеток. В печени они не играют особой роли, а вот спирт, попавший в мозг, оказывается мишенью для каталаз нейронов, и они превращают этанол опять-таки в ацетальдегид. Окисление спирта на клеточных мембранах нейронов специалисты считают важным фактором, который помогает человеку привыкать к потреблению спирта и поглощать все увеличивающиеся порции спиртного. Другой фактор обретения алкогольной устойчивости – упомянутый цитохром гепатоцитов: спирт как будто предохраняет соответствующие ферменты от разрушения, и они, по мере тренировки, всё дольше и дольше работают, преобразуя его в безопасный уксус.
Небольшая часть спирта, впрочем, не окисляется, и тут есть несколько путей его преобразования. Например, прореагировав с глюкуроновой кислотой внутри гепатоцитов или каких-то других клеток, он порождает этилглюкуронид. Для судмедэкспертов это вещество оказалось важным свидетелем: при хроническом употреблении алкоголя оно накапливается в волосах в дозе, достаточной для спектрального анализа. Поскольку волос растет со скоростью приблизительно 1 см в месяц, можно проанализировать распределение вещества по длине волоса и восстановить недавнюю историю потребления алкоголя человеком – если и не по дням, то по неделям. Это важно для контроля излечения от алкоголизма.
А вот как маркер недавнего употребления спиртного это вещество не годится – возможно и ложное срабатывание. Эксперты считают: для такого анализа очень перспективен фосфатидилэтанол – он получается из-за того, что спирт вмешивается в деятельность фосфолипаз: они превращают фосфолипиды в другие вещества, и вот спирт заставляет присоединить себя к молекуле фосфолипида. Своего максимума содержание фосфатидилэтанола в крови достигает через восемь часов после употребления алкоголя, а наполовину выводится за 4—10 дней, и его можно определять при анализе крови. Еще с участием спирта в организме образуются этилэфиры жирных кислот и этилсульфаты.

Альдегидное злодейство

Информации про биологическое действие перечисленных этилпроизводных мало, а вот ацетальдегид, по общему мнению исследователей, – главный вредитель; именно его накопление повинно в покраснении лица, тошноте и головной боли. Но не только. 
Возьмем для начала главный орган, страдающий от потребления спирта, – печень. Уже при превращении этанола в ацетальдегид на мембранах гепатоцитов с помощью цитохрома получается немало свободных радикалов. Они резко повышают текучесть мембран, те делаются более проницаемыми, и внутрь гепатоцитов устремляются всякие низкомолекулярные соединения, в частности ионы железа. Оно порождает там каскад производства свободных радикалов, что для клетки очень плохо. Сам по себе ацетальдегид любого происхождения меняет активность генов, отвечающих за работу с липидами, и он же вызывает преобразования жиров в жировых клетках – адипоцитах. В результате в печени оказывается много свободных жирных кислот: идет ее ожирение. Этот факт известен многим, недаром появился анекдот черного юмора про двух акул в Красном море, одна из которых съела русского туриста и восхищалась величиной и качеством его печени.
Ожирение печени – дело опасное, ведь жиры окисляются, тем более что свободные радикалы формируются здесь же. Комплексное воздействие ацетальдегида, свободных радикалов и некоторых других факторов ведет к тому, что к печени стягиваются клетки иммунной системы – нейтрофилы и активируются ее собственные иммунные клетки. Наверное, они хотят как лучше – убрать мусор, но получается слишком сильный выброс цитокинов, интерлейкинов и прочих веществ, вызывающих воспаление. В результате гепатоциты гибнут. Так развивается алкогольный гепатит. Ну а когда места погибших гепатоцитов занимает соединительная ткань, строение печени нарушается; она не может нормально функционировать, и создаются предпосылки для рака. 
Разрушительное действие ацетальдегида на организм связано еще и с тем, что он способен присоединяться к ферментам, которые заняты ремонтом ДНК, а также и к самой ДНК, мешая ее работе. Способность ацетальдегида служить аддуктом к ДНК была надежно доказана при изучении клеток крови алкоголиков, а также умеренно пьющих азиатов с недостатком альдегиддегидрогеназы; ее однозначно связали с риском развития рака. Неудивительно, что ацетальальдегид вызывает рак по всему пищеварительному тракту – от рта и пищевода до толстого кишечника. Впрочем, в кишечнике он может оказаться вовсе не «человеческим»: живущие там микробы сами неплохо преобразуют в ацетальдегид поступивший спирт. Еще один его поражающий фактор – нарушение синтеза ретиноевой кислоты, которая играет важную роль в дифференциации клеток.
Ацетальдегид, свободные радикалы, повреждение ими митохондрий – все это ведет и к поражению сердечной мышцы, что заканчивается сердечной недостаточностью, зачастую сопровождающей хроническое пьянство, хотя народная молва и утверждает, что пьяницы от сердца не умирают. Впрочем, у нее есть основания, речь о которых пойдет ниже. А вот каков механизм атрофии головного мозга – не очень понятно. Не так давно получила популярность идея, что атрофия связана с упомянутой деградацией печени, в ходе которой образуются цитокины – вещества, передающие информацию между иммунными клетками. Они преодолевают гематоэнцефалический барьер, надежно защищающий мозг от нежелательных веществ, и возбуждают местные клетки иммунной системы, которые и вызывают деградацию мозга. Поэтому неудивительно, что алкоголизм приводит к слабоумию и различным расстройствам психики.
Обильное потребление спиртного сказывается даже на прочности костей, и опять зловещую роль тут играет ацетальдегид: прямой механизм неизвестен, однако наблюдения указывают на явную связь именно ацетальдегида с развитием остоеопороза при хроническом пьянстве.
А вот рак молочной железы связан с самим этанолом: он нарушает гормональное равновесие. Эстрадиол разрушает та же самая алкогольдегидрогеназа, что окисляет и этанол; при хроническом пьянстве на всех ее не хватает, содержание гормона растет, и это может спровоцировать рак. Спирт вмешивается и в метилирование ДНК, а ведь это важнейший механизм регулирования активности генов. То есть под действием этанола идет разбалансировка многих внутриклеточных процессов. 
Поскольку этанол легко проходит сквозь плаценту, он оказывается в тканях плода, и не просто оказывается, а никуда оттуда больше не уходит, на месте превращаясь в ацетальдегид с соответствующими последствиями для деления и роста клеток плода. Более того, поскольку система цитохрома Р450 развивается быстрее, чем система синтеза алкогольдегидрогеназы, именно цитохром отвечает за переработку спирта в тканях плода. А этот способ порождает свободные радикалы; поэтому хроническое пьянство матери никак не может хорошо сказаться на здоровье будущего человека и его умственных способностях, что зафиксировано документально.

Мера спирта

Внимательный читатель, несомненно, заметил, что при описании всех ужасных последствий, которые может вызвать потребление этанола, часто упоминается словосочетание «хроническое пьянство». Что под ним подразумевается? Это зависит от того, какую сторону здоровья рассматривать и как мерить дозу.
В обзоре, который стал основой этого рассказа, используют понятие «порция в день в переводе на чистый этанол». Размер такой порции составляет 10 мл спирта, что соответствует рюмочке водки 25 граммов, бокалу вина (100 граммов) каждый день, а в неделю почти стакан (175 граммов) водки или несколько меньше бутылки вина. Соответственно две порции – это 50 граммов водки в день или 350 граммов водки (полторы бутылки вина) в неделю, ну а три порции – это уже больше бутылки водки в неделю. 
Если верить медицинской статистике, то самые незащищенные – это малые или еще нерожденные дети: если будущая и особенно кормящая мать выпивает одну-две порции спирта каждый день, то это обязательно проявится в замедленном развитии интеллектуальных способностей ребенка. При употреблении одной—двух—трех порций спирта в день риск развития рака молочной железы растет на 10, 24 и 38% по сравнению с полной трезвостью.
Рост общей смертности замечен лишь при употреблении более трех порций спирта в день: в диапазоне от трех до шести он составляет 19%, а если более шести – две бутылки водки каждую неделю – увеличивается до 52%. И это, видимо, следует считать хроническим пьянством. А вот когда человек пьет умерено, одну – три порции каждый день, то удивительным образом проявляется так называемый французский парадокс: смертность оказывается ниже, чем при полной трезвости на 10%. Еще есть данные, что верхний передел положительного влияния спирта не три, а пять порций в день. Эти сведения получены не на каких-то особых выборках, а на анализе весьма обширных баз данных, которые содержат сведения о десятках и сотнях тысяч людей. Впрочем, есть и альтернативные данные, также полученные на статистике в десятки тысяч и миллионы людей, которые свидетельствуют, что умеренное потребление спирта не приводит к снижению смертности и что она растет с потреблением спиртного независимо от дозы. Для того чтобы понять, кто тут более прав, необходима тщательная критика упомянутых работ, что выходит за рамки упомянутой в начале идеи рисования картины крупными мазками.

Сердечный парадокс

Суть же французского парадокса состоит в том, что у потребляющих вино французов была замечена обратная корреляция смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и дозы спиртного при умеренном его потреблении; сильное же потребление сводит благотворный эффект на нет. Причиной были признаны имеющиеся в красном вине полифенолы; они служат антиоксидантами, противовоспалительными средствами и способствуют снижению давления. 
Впрочем, сам по себе спирт может сыграть важную роль в здоровье сосудов. Оказывается, его потребление снижает уровень «плохого» холестерина низкой плотности и повышает уровень холестерина высокой плотности. Он же уменьшает содержание в крови веществ ожирения – триглицеридов. Более того, умеренное потребление спиртного прямо снижает вероятность атеросклероза, регулируя деятельность фибробластов, участвующих в формировании бляшек. Видимо, именно так и решается парадокс алкоголика, которому не грозит смерть от атеросклероза, – не путать с повреждением ацетальдегидом самой сердечной мышцы при безудержном пьянстве. 
Считается, что важное значение в предотвращении спиртом атеросклероза имеет его воздействие на так называемую NLRP3-инфламмасому. Эта органелла, открытая в 2002 году, появляется у клеток иммунной системы, моноцитов и макрофагов, в минуту опасности и вырабатывает множество сигнальных веществ, которые вызывают воспаление, а также программируемую гибель клеток. Спирт, препятствуя возникновению инфламмасомы, сдерживает развитие воспаления. Интересно, что ацетальдегид оказывает на ту же самую инфламмасому обратное действие.

Целебный спирт

Среди удивительных свойств спирта есть и другие противоречивые эффекты. Так, анализ статистики по почти двум миллионам женщин не азиатского происхождения показал, что употребление менее трех порций спирта в день заметно снижает риск развития диабета второго типа; этот эффект связали с тем, что спирт увеличивает чувствительность инсулина. А вот превышение такой дозы ведет как раз к развитию диабета. 
Казалось бы, доказано: спирт приводит к атрофии мозга. Однако риск развития старческого слабоумия возрастает лишь при потреблении более 14 порций в неделю. А если потребление меньше, то, наоборот, риск падает по сравнению с трезвенниками. Это проверяли в результате длительного – 23 года – наблюдения за почти тысячью человек, которым в начале исследования было от 35 до 55 лет, а также при исследовании долгожителей старше 90 лет. Среди интересных последствий воздействия больших доз спирта на мозг – улучшение произношения слов недавно выученного иностранного языка; загадки тут нет: всем известна способность спиртного развязывать язык. 
Одно из самых загадочных действий спирта – взаимодействие с иммунной системой: он оказывает влияние как на врожденный, так и на адаптивный иммунитет. Благодаря первому он противодействует аутоиммунным заболеваниям. Так, систематическое потребление трех порций спирта в неделю заметно снижает вероятность развитие артрита. Если же заболевание развилось, то умеренное потребление спирта уменьшает необходимость в лекарствах, тем более что они со спиртом совместимы: Британское общество ревматологов даже отметило допустимость потребления при артрите спирта в пределах национальных норм. Спирт помогает и щитовидке: он противодействует развитию аутоиммунного гипотериоза, причем удивительным образом препятствует и гипертериозу Грейва. А вот астма и аллергия ему не по силам. 
Казалось бы, потребление спирта ведет к выбросам всевозможных веществ, связанных с воспалением. Однако на самом деле в этом виноват ацетальдегид. Сам спирт при умеренном потреблении, наоборот, снимает воспаление, в частности, за счет упомянутого подавления инфламмасомы. Он же повышает число Т- и В-лимфоцитов, но при чрезмерном потреблении, напротив, снижает. 
Казалось бы, возникает парадокс: хороший спирт неизбежно превращается в плохой ацетальдегид и не должен успевать творить свои добрые дела. Видимо, здесь важную роль играет кинетика, гармоничная работа алкоголь- и альдегиддегидрогеназы, из-за которой при небольшой дозе выпивки ацетальдегид не успевает накапливаться в организме и совершать свои черные дела. 
Во всем перечисленном, а также и в других похожих интересных эффектах, связанных, например, с прочностью костей, хронической болью и даже раком, как нельзя лучше проявляется двойственная природа вещества, которое, как видно, недаром названо водой жизни. А чтобы оно не стало мертвой водой, надо соблюдать умеренность в его потреблении.