Таксол — молекула надежды
В 1963 году по инициативе Национального ракового института (США) американские ученые начали проводить систематическое тестирование (скрининг в терминах медицинской химии) природных соединений на противораковую активность. К 1981 году анализу подвергли более 135 000 веществ. Одно из них — таксол, добытый в 1964 году из коры тиса тихоокеанского (Taxus brevifolia), оказалось хит-соединением, прямым попаданием в цель.
Выяснилось, что при всей своей ядовитости он обладает высокой противораковой активностью и действует совсем по другому механизму, чем большинство известных препаратов. Под влиянием таксола микротрубочки — органеллы клетки, участвующие в расхождении хромосом при делении, перестают функционировать, и опухоль прекращает расти. Единственный схожий препарат — колхицин (его выделяют из безвременника), но спектр опухолей, на которые он действует, значительно уже, чем у таксола.
У врачей, у сотен тысяч больных и их родственников появилась надежда. Однако для начала клинических испытаний требуется готовый препарат — проверять на людях следует не химическое соединение, но продукт конкретной технологии. А заниматься переработкой тиса для извлечения таксола никто не решался: его концентрация не превышает 0,001%. Чтобы провести один курс лечения, требуется истребить с десяток столетних деревьев. Раньше на тихоокеанский тис не обращали внимания, его древесина ценности не представляет, но когда все о нем узнали, то стали говорить: «Тис будет уничтожен, а рак останется непобежденным». Так проблема тиса оказалась в центре внимания химической научной общественности. Около ста групп химиков из различных стран решились взяться за тяжкий синтез.
Строение таксола установили спустя восемь лет после его открытия: оказалось, что это производное трехциклического терпена. Его молекула содержит 11 несимметричных атомов углерода, то есть из 211 = 2048 оптических изомеров лишь один-единственный будет аналогом природного соединения. Тридцатилетняя эпопея завершилась в 1994 году; одной из первых полный синтез (свыше 40 стадий) провела команда университета штата Флорида (США), возглавляемая Робертом Холтоном. Это был крупный успех, однако выход продукта составлял всего 2–4%.
Историю таксола сделали многие самоотверженные исследователи, но еще хотя бы одного, Пьера Потье из французского Национального центра научных исследований (CNRS), следует упомянуть особо. В 1980-х годах он обнаружил в других видах тиса вещество, похожее на таксол, — 10-деацетилбаккатин III (10-DAB). Его решили использовать в качестве таксановой материнской платы («мамы», на компьютерном жаргоне), в которую нужно вставить «хвостики» R1 и R2, чтобы получить либо полусинтетический таксол, либо его аналоги, как теперь выясняется, даже более эффективные. Распространенный в Европе тис ягодный или английский (Taxus baccata) накапливает до 0,1% этого соединения (а также близкого по строению баккатина III) не только в древесине, но и в хвое, то есть источник к тому же легко возобновляется. А еще можно получать его из культуры ткани или трансгенных корней. Команда Холтона вышла вперед и с полусинтетическим таксолом: ее метод обеспечивал 80%-ный выход — более высокий, чем у французских ученых. Эту разработку ученые из Флориды в начале 90-х передали фармацевтической компании «БристольМейерс» для коммерциализации, и уже спустя два года, то есть одновременно с осуществлением полного синтеза, появился препарат паклитаксель, сделанный на основе 10-DAB. За шесть лет этого полусинтетического таксола было продано чуть ли не на полтора миллиона долларов.
Надежды, связанные с таксолом, сбылись не полностью, и, увы, не для всех. Тем не менее работа продолжается. Таксол — соединение-лидер в своем поколении противораковых средств, первое вещество из целого класса препаратов, которые нарушают деление клеток опухоли. На основе таксановой материнской платы испытываются разные сборки, и уже ясно, к каким местам надо подключать заместители в поиске улучшенных свойств. Биография таксола еще не завершилась.
Кандидат химических наук
А.С. Садовский
