Химия за рамками стереотипов

В этом году Нобелевскую премию по химии получили немецкий химик Бенджамин Лист (Benjamin List) и американский химик Дэвид Макмиллан (David MacMillan) «за развитие асимметрического органокатализа». Очень символично, если вспомнить, что в этом году исполнилось 210 лет первому промышленному каталитическому процессу получения сахара из картофельного крахмала при нагревании с катализатором — разбавленной серной кислотой.

Дэвид Макмиллан и Бенджамин Лист получили в этом году Нобелевскую премию по химии «за развитие асимметрического органокатализа» Фото: EPA/TASS

Двести лет истории

Не менее полутора десятка Нобелевских премий за время существования этой награды были вручены за катализ в том или ином виде, начиная с внеклеточной ферментации (Эдуард Бухнер, 1907 год) и синтеза аммиака на металлическом катализаторе (Фриц Габер, 1918 год) и заканчивая органокатализом в этом году. Только за последние 20 лет нобелевки за катализ и каталитические процессы присуждали пять раз (!) — в 2001, 2005, 2007, 2010 и 2021 году. Это говорит о том, что катализ — чрезвычайно важная область исследований и знания. И действительно, более 80% всех промышленных химических процессов — каталитические, 35% мирового ВВП так или иначе связаны с химическим катализом. Однако куда важней, что большинство биохимических реакций в нашем теле тоже каталитические, где в роли катализаторов выступают специальные белки — ферменты. Так что Нобелевская премия за органокатализ — далеко не первая и отнюдь не последняя в этой области.

Катализ, открытый более 200 лет назад, химики сразу же приспособили для нужд человеческих. Сегодня известны разные виды катализа. Один из самых крупнотоннажных — это гетерогенный катализ, когда реакции протекают в жидкой, газовой, паровой фазах при участии твердого катализатора. Реакция происходит на границе раздела фаз, то есть на поверхности катализатора. В его роли выступают металлы, например никель, железо, платина, палладий, родий, а также оксиды ванадия, алюминия, кремния, хрома и др.

За гетерогенным катализом в действии вы можете наблюдать всякий раз, когда мимо проезжает автомобиль. Он протекает в каталитическом конвертере, установленном в выхлопной трубе машины. Его задача — нейтрализовать вредные автомобильные выхлопы. Здесь платина и родий катализируют разложение оксидов азота на инертный и безопасный молекулярный азот и кислород. А образовавшийся кислород реагирует с углеводородами несгоревшего топлива и окисью углерода (СО), и этот процесс дожигания катализируют платина и палладий.

Другой пример, точнее — его продукт, вы найдете в холодильнике. Это маргарин, который получают гидрогенизацией растительных жиров на никелевом или никель-медном катализаторе. А еще — синтез аммиака из водорода и азота, окисление этилена, получение метанола и высших спиртов, серной и азотной кислот, реакции крекинга нефти и многое другое. Благодаря этим процессам мы получаем вещества, которые обеспечат нас полимерами и пластиками, волокнами и тканями, строительными материалами, удобрениями и лекарствами. И во всех этих случаях используют твердые катализаторы, которые избирательно ускоряют химические реакции.

Но история началась не с гетерогенного, а с гомогенного катализа, когда реакционная смесь и катализатор находятся в одной фазе — газовой или жидкой. В 1806 году французские химики Н. Клеман и Ш. Дезорм заметили, что оксиды азота влияют на скорость окисления SО₂ при производстве серной кислоты. А в 1811 году знаменитый русский химик К.С. Кирхгоф открыл реакцию получения глюкозы гидролизом крахмала ржи, пшеницы, проса, гороха и картофеля при его нагревании с катализатором — разбавленной серной кислотой. Довольно быстро Кирхгоф разработал первый промышленный каталитический процесс — получение глюкозы из крахмала картофеля, а столь важная реакция получила его имя.

Собственно, с этого момента и началось изучение каталитических процессов. Но тогда слово «катализ» химики еще не знали. Оно появилось позже, в 1835 году. Известный шведский химик Якоб Берцелиус обратил внимание на эти странные явления, когда серебро в стакане с перекисью водорода ускоряло ее распад на воду и кислород, а вещество, полученное из проросших зерен, могло расщеплять крахмал до глюкозы. Не говоря уже о реакции Кирхгофа. Он увидел в этом новую «силу», которая может «генерировать химическую активность». В своем отчете Шведской королевской академии Кирхгоф назвал явление «катализом» (от греческого «разрушение») и отметил, что оно распространено значительно шире, чем может показаться.

А потом, в 1881 году, М.Г. Кучеров открыл катализ гидратации ацетилена солями ртути. И пришло время гомогенного металлокомплексного катализа, в развитие которого внесли огромный вклад наши российские химики — академики И.И. Моисеев, И.П. Белецкая, Я.К. Сыркин и М.Е. Вольпин, а также доктора наук А.Л. Клебанский, М.Н. Варгафтик и др. Следующий пассаж будет ласкать слух химиков. Нехимики могут его пропустить. В ХХ веке были открыты реакции кросс-сочетания, катализируемые комплексами переходных металлов, полимеризация ацетилена комплексами Cu(I), гидроформилирование алкенов комплексами Co, циклополимеризация ацетилена и карбонилирование ацетилена, алкенов и спиртов комплексами Ni(0) и Ni(II), стереоспецифическая каталитическая полимеризация алкенов и диенов, катализ комплексами Pd(II) окисления алкенов до альдегидов и кетонов, асимметрический катализ гидрирования и эпоксидирования с применением хиральных комплексов Rh, Ru и Ti, процессы метатезиса алкенов и метатезисной полимеризации циклоалкенов.

Совершенные ферменты и наш спонсор

Итак, к началу XXI века в катализе работали металлы и оксиды, кислоты и основания, комплексы кобальта, никеля, палладия, а также хиральные комплексы родия, рутения и титана. В этом перечне не хватает лишь ферментов — белковых молекул, которые работают в живой материи, направляя и ускоряя реакции, нужные для жизни. В нашем теле можно найти несколько тысяч ферментов, у каждого из которых — своя круглосуточная вахта. Химики давно раскусили способности природных ферментов и заставили их работать для человечества — на производстве пива, сыра, вина. Лучше них с этой работой никто не справляется.

Ферменты, созданные природой, совершенны. Они не только эффективнее рукотворных катализаторов, но и легко умеют то, что с трудом дается «неживым» катализаторам, да и то с недавних пор. Им подвластен асимметрический синтез в живой материи. Дело в том, что почти все биологические молекулы хиральны, то есть существуют в форме двух оптических изомеров — Lи D. Они отличаются друг от друга только пространственным расположением частей их молекул — как левая и правая перчатки. Поэтому их и называют хиральными (от греческого «рука»). Причем свойства двух оптических изомеров одного вещества могут различаться. Например, один оптический изомер лимонена пахнет лимоном, а другой, зеркальный, — апельсином.

Если вы будете синтезировать это вещество в колбе, то вероятнее всего получите смесь обоих изомеров. Для колбы не страшно, а для организма плохо, поскольку в живой материи работают только хирально чистые вещества. Например, организм строит для себя белки исключительно из L-изомеров аминокислот, а нуклеиновые кислоты для ДНК и РНК — из D-изомеров сахаров. Поэтому ферменты катализируют реакции, которые выдают чистые изомеры, а не смесь, и в этом смысле синтез получается асимметрическим.

Здесь самое время вспомнить спонсора нашего журнала — биотехнологическую компанию «Биоамид», которая разрабатывает и продает по всему миру биокатализаторы для разных промышленных процессов. Один из таких процессов — синтез L-аспарагиновой кислоты из фумаровой. Этот процесс идет «в колбе» благодаря биокатализатору — прирученной, модифицированной и натренированной бактерии Escherichia coli, содержащей необходимые ферменты для такого синтеза. Она с легкостью превращает фумаровую кислоту в L-изомер аспарагиновой кислоты, который участвует в строительстве белков в нашем организме и регулирует работу нервной системы. Без биокатализатора в колбе получится только смесь обоих изомеров.

Аспарагиновую кислоту на «Биоамиде» получают, прогоняя исходный раствор фумарата аммония при комнатной температуре через специальную колонку. Она заполнена материалом, на котором закреплены, или, как говорят биотехнологи, иммобилизованы клетки биокатализатора. Лаконично и эффективно.

Если же получать аспарагиновую кислоту чисто химическим путем, то необходима температура 170°С градусов. Выход целевого продукта при этом составит 75–76%, то есть его придется чистить, чтобы убрать все примеси, а их 25%! Сложно, дорого, долго, и нет хиральной чистоты. Природная суть биокатализа такова, что он может делать из молекулы А только молекулу Б, поэтому никаких примесей не образуется. Понятно, что живая клетка не может позволить себе не селективные процессы: куда она денет примеси и побочные продукты?

Из хирально чистой аспарагиновой кислоты «Биоамид» делает уникальные микроэлементные добавки в корма животным (хелатные комплексы) и столь же уникальный сердечный препарат Аспаркам-L, который дает фору западному панангину и все равно обгоняет его на финише по эффективности действия. Причина — в хиральной чистоте действующего вещества. Западный панангин, продукт химического синтеза в колбе, содержит смесь обоих изомеров аспарагиновой кислоты, поэтому его эффективность ниже.

А вообще, хиральность важна также при синтезе регулярных полимеров, жидких кристаллов, материалов для нелинейной оптики, сегнетоэлектриков и др. Хорошо бы для каждого процесса позаимствовать у природы свой фермент, однако не получится. Сегодня человечество производит огромное количество веществ, которые не существуют в природе. Соответственно, и ферментов для них природа не предусмотрела.

Так что интерес химиков к этим природным катализаторам совершенно понятен.

Одна аминокислота вместо целого фермента

В 90-х годах прошлого века исследователи решили взять быка за рога и создать искусственные ферменты, подобные природным. В одной из таких научных групп в Исследовательском институте Скриппс в Южной Калифорнии, которую возглавлял ныне покойный Карлос Ф. Барбас III, работал постдоком Бенджамин Лист.

Группа занималась каталитическими антителами, абзимами (antibody enzyme), способными расщеплять нуклеиновые кислоты, белки и полисахаридные субстраты. Исследователи пытались переработать их так, чтобы получить катализаторы для химических процессов. Именно тогда Бенджамин Лист задумался о том, как на самом деле работают ферменты — эти огромные молекулы, состоящие из сотен аминокислотных остатков и, как правило, включающие атомы металлов, которые служат каталитическими центрами. Но — и в этом суть — многие ферменты катализируют химические реакции без помощи металлов. Вместо этого реакции запускаются одной или несколькими отдельными аминокислотами, входящими в состав фермента. Необычный вопрос Бенджамина Листа звучал так: должны ли аминокислоты быть частью фермента, чтобы катализировать химическую реакцию? Или ту же работу может выполнять одна аминокислота или другие простые молекулы?

Он знал, что в начале 1970-х годов исследователи пробовали на эту роль аминокислоту под названием пролин, но это было более 25 лет назад. Идею забросили, видимо — не сработала. И все же, без каких-либо особых надежд, Бенджамин Лист решил проверить, будет ли хирально чистый L-пролин катализировать альдольную реакцию, в которой образуется новая углерод-углеродная связь. В общем, замахнулся на святое. Ведь реакция альдольной конденсации — один из самых важных методов в органическом синтезе. И что выдумаете? Сработало! Оказалось, что L-пролин, эта простая и дешевая молекула, действительно может работать катализатором и, что очень важно, управлять асимметрическим катализом, когда образуется преимущественно один оптический изомер.

Маленькая и простая молекула L-пролина, которым особенно богат основной белок соединительной ткани коллаген, отлично работает катализатором.

Конечно, это не был эксперимент «пальцем в небо». Бенджамин Лист тщательно изучил фермент альдолазу и реакцию, которую она катализирует, — «пришивает» к ацетону ароматический альдегид. В качестве промежуточной стадии при этом образуется инамин с хиральным атомом углерода. Лист уже знал, что за образование инамина отвечает аминокислота L-пролин. Используя ее в качестве катализатора, он сделал из нехиральных альдегида и кетона хирально чистый альдоль.

Реакция альдольной конденсации, для которой Лист искал хирализующий катализатор и нашел — L-пролин

Выходило, что для синтеза хирально чистых веществ не нужны громоздкие ферменты — достаточно одной маленькой хирально чистой молекулы, которая образует промежуточный комплекс и делает катализ асимметрическим, перенося информацию о хиральности на целевую молекулу.

Свое открытие Лист опубликовал в феврале 2000 года. В статье он описал асимметрический катализ с использованием органических молекул как новую концепцию с множеством возможностей. Разработкой и проверкой этих катализаторов он планировал заниматься безотлагательно. Однако в этом он был не одинок. К таким же выводам пришел и Дэвид Макмиллан, только он подошел к проблеме с другой стороны.

Дэвид Макмиллан переехал из Гарварда в Калифорнийский университет в Беркли двумя годами ранее. В Гарварде он занимался асимметрическим катализом с использованием металлов. Он заметил, что, несмотря на обилие исследований, разработанные наукой катализаторы редко работают в промышленности. Он предположил, что чувствительные металлические катализаторы слишком сложны и дороги в использовании. Однако на самом деле это классическая проблема масштабирования, когда процесс из лабораторной установки пытаются перенести в промышленные реакторы. Чаще всего не получается, а уж тем более столь капризные и чувствительные каталитические процессы, которые болезненно реагируют на присутствие влаги и кислорода. Тогда-то Макмиллан и подумал, что на металлах свет клином не сошелся, и решил приглядеться к простым органическим молекулам. Но только к тем, которые, подобно металлам, обеспечивают движение электронов в системе.

Путем логических размышлений Дэвид Макмиллан пришел к заключению, что, для того чтобы органическая молекула катализировала интересующую его реакцию, она должна быть способна образовывать ион иминия. Он содержит атом азота, которому присуще сродство к электронам. В качестве катализатора Макмиллан решил использовать циклический вторичный амин.

Он выбрал несколько органических молекул с нужными свойствами, а затем проверил их способность запускать реакцию Дильса—Альдера, которую химики используют для построения колец из атомов углерода. И здесь сработало! Некоторые органические молекулы также отлично справлялись с асимметрическим катализом: из двух возможных зеркальных отображений одно составляло более 90% продукта. Фактически Макмиллан пришел к тому же выводу, что и Лист: если в каталитической реакции образуется промежуточный комплекс с хирально чистым катализатором, то из нехиральных реагентов можно получить хирально чистый продукт. Но он пришел к этой идее, вводя хиральность в уже известный механизм катализа.

Рождение органокатализа

В январе 2000 года, незадолго до того, как Бенджамин Лист опубликовал свое открытие, Дэвид Макмиллан представил свою рукопись для публикации в научном журнале. В ней впервые появляется слово «органокатализ». Во введении он писал: «Здесь мы представляем новую стратегию органокатализа, который, как мы ожидаем, будет работать в асимметрическом синтезе». Ученый подчеркивал, что не так важно, какую именно молекулу он сделал катализатором. По его мнению, гораздо важнее был сам принцип — что хиральная органическая молекула может передавать хиральность «по наследству» продуктам реакции, которую катализирует. Так, независимо друг от друга, Бенджамин Лист и Дэвид Макмиллан открыли совершенно новую концепцию катализа и новое, мощное направление в науке.

С 2000 года развитие событий в этой области можно сравнить с золотой лихорадкой, в которой Лист и Макмиллан по-прежнему лидируют. Они разработали множество дешевых и стабильных органокатализаторов, которые можно использовать для самых разных химических реакций.

Один из примеров — синтез крайне сложной природной молекулы стрихнина. Этот токсичный алкалоид впервые выделили 200 лет назад из семян чилибухи, или рвотного ореха. Когда стрихнин впервые синтезировали в 1954 году под руководством гения химического синтеза Роберта Вудворда, потребовалось 29 последовательных химических реакций. При такой многостадийности говорить о высоком выходе целевого продукта не приходится. В 2011 году исследователи смогли использовать органокатализ и каскадную реакцию для создания стрихнина всего за 12 стадий и тем самым сделали производственный процесс в 7000 раз эффективнее.

Органокатализ, как и следовало ожидать, оказался хорош в фармацевтических исследованиях, которые часто требуют асимметрического катализа. Пока он был недоступен химикам, многие фармпрепараты содержали оба оптических изомера действующего вещества. Один из них был активен, а другой мог быть просто пустым балластом, как в панангине, а мог быть ядом, как в талидомиде.

Два изомера α-фталимидоглутаримида (талидомида) совершенно одинаковы. Они отличаются лишь тем, в какую сторону повернуты части молекулы относительно друг друга. В результате изомер справа проявляет седативные свойства. А изомер слева — тератогенные

Катастрофа с талидомидом, случившаяся в 1960-х годах, показала, насколько жизненно важна хиральная чистота действующих веществ в фармпрепаратах. У тех матерей, кто принимал талидомид как снотворное во время беременности, рождались дети с врожденными уродствами. Органокатализ позволяет не допустить подобных ситуаций.

Сегодня, используя органокатализ, химики могут синтезировать ценные лечебные вещества, которые в противном случае можно выделить только в небольших количествах из редких растений или глубоководных организмов. В фармацевтических компаниях этот метод также используют для оптимизации действующего производства таких известных препаратов, как пароксетин (для лечения тревоги и депрессии) и противовирусный препарат осельтамивир (для лечения респираторных инфекций). Синтез популярного лекарства от гриппа он ускорил в целых 30 раз.

Исследования последних 20 лет дали миру немало разных органических катализаторов. Многие фармкомпании уже зарегистрировали патенты на использование этого метода для создания лекарств: от повышенного давления и депрессии, воспаления и вирусного гепатита. Правда, пока сложно сказать, насколько активно компании пользуются этим методом. По слухам, фармацевтические гиганты больше симпатизируют разработке Листа просто потому, что это дешево и безопасно.

Не прекратили своих исследований и Макмиллан с Листом. Например, Макмиллан соединил асимметрический органокатализ с окислительно-восстановительным фотокатализом. В результате получилась система, похожая на фотосинтез у растений — она преобразуют солнечный свет в химическую энергию. А Лист приспособил для катализа другие аминокислоты, хотя пролин до сих пор остается его любимцем. Что и понятно — первенец. В историю науки они войдут как авторы нового способа катализа — на органических молекулах, который позволяет получать хирально чистые вещества.

Можно перечислить множество примеров того, как сегодня используют органокатализ на благо людей. Здесь заслуга Бенджамина Листа и Дэвида Макмиллана велика. Но ничего не получилось бы, если бы эти исследователи не сумели сломать шаблон и вырваться за рамки стереотипов, которые навязывали убеждение, что никаких катализаторов, кроме металлов и ферментов, быть не может в принципе. А идти в науке против сложившихся убеждений и догм — самое сложное. Наверное, Нобелевская премия достается именно тем, кто умеет пойти наперекор устоявшимся взглядам и, благодаря воображению и логике, умудряется найти на многократно перепаханном поле бриллиантовые зернышки нового знания.