Экспансия короны. Хроники пандемии

Карикатура в парижском сатирическом журнале «Le Grelot» от 12 января 1890 года изображает больного «русским гриппом», страдания которого — праздник для чиновников, придумывающих карантины, врачей и аптекарей (веселые девицы — Хинин, Антипирин, то есть жаропонижающее, и Грудной Сбор). Похоже, накал страстей тогда был не меньше, чем сейчас. Кстати, есть версия, что возбудителем «русского гриппа» тоже был коронавирус

Всемирная организация здравоохранения в 2018 году, перечисляя возможные угрозы благополучию человечества, пообещала нам в течение ближайшего года «болезнь Х» — пандемию, вызванную неизвестным возбудителем, которая убьет миллионы людей. Исходя из общих соображений о том, что известно о разнообразии патогенных вирусов, мобильности современных людей и состоянии медицины, эксперты утверждали, что она неминуема (см. «Химию и жизнь», 2018, 10). «Что-то жахнет, но не знаете что? Ага, и где пандемия?» — смеялись мы в конце 2019 года. Но скоро смеяться перестали.

Январь

«Что там, в Китае, давно не было атипичной пневмонии? Новый вирус? Где конкретно? Ухань — это город или провинция?» В первых числах января счет шел еще на десятки человек. Почти сразу исключили как возможные причины заболевания грипп, птичий грипп и аденовирусы, затем подтвердили, что это и не тяжелый острый респираторный синдром (SARS), так же известный, как атипичная пневмония, и не ближневосточный респираторный синдром (MERS). Девятого января появились сообщения о том, что у 15 заболевших определен новый вид коронавируса, 21 января официально заявили, что передача от человека к человеку возможна.

Китайские ученые очень быстро секвенировали геном нового вируса, получившего временное название 2019-nCoV, и выложили в открытый доступ уже в начале января. Это позволило ученым всего мира немедленно начать исследования. Геном дает много подсказок о том, какими свойствами обладает новый вирус и как его победить. Пока эпидемиологи анализируют первые случаи, биоинформатики анализируют геномы — и довольно скоро приходят к выводу, что уханьский рынок морепродуктов не был первоначальным местом передачи вируса от животного к человеку; это могло произойти раньше, возможно, даже не в декабре, а осенью.

Журналистов всего мира радует версия о происхождении нового вируса от коронавирусов змей, впрочем, быстро опровергнутая.

Немедленно начинаются работы над вакцинами. Двадцать третьего января Коалиция за инновации для готовности к эпидемиям (CEPI) объявила, что предоставит трем разработчикам вакцин против нового вируса в общей сложности 12,5 млн долларов. CEPI — некоммерческая организация, созданная в 2016 году для поддержки ускоренной разработки вакцин против новых, только что появившихся инфекционных заболеваний, и в 2020 году эта полуфантастическая цель внезапно оказалась сверхактуальной. Среди тех, кто получил финансирование, была американская компания «Moderna», производящая инновационные вакцины на основе матричной РНК (мРНК), — «инструкции» для синтеза в организме одного вирусного белка, который и вызывает иммунный ответ. У «Moderna» уже имелась вакцина-кандидат против MERS, на ее основе решили сделать вакцину против нового коронавируса и приступили к делу сразу же, как только получили геном.

Но самая важная задача момента — создать тест-системы, выявляющие РНК вируса. Для этого идеально подходит ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ—ПЦР), то есть синтез ДНК на матрице РНК и затем полимеразная цепная реакция, умножающая количество копий определенного участка генома, так что крошечное количество ДНК становится заметным. Подарок Кэри Муллиса человечеству (см. «Химию и жизнь», 2019, 9) в этом году спасет множество жизней.

Уже в январе появляются первые государственные и коммерческие тесты. Тест, рекомендованный ВОЗ, разработала группа ученых из Берлина, Роттердама и Лондона; автором, отвечающим на письма, указан Кристиан Дростен из клиники Шарите. Этот берлинский вирусолог, до того известный в основном другим вирусологам и специалистам по молекулярной диагностике, позднее станет настоящей интернет-звездой, когда начнет терпеливо объяснять широкому кругу слушателей, что за коронавирус и как нам со всем этим жить.

В конце января появляется и первый российский ОТ—ПЦР-тест для выявления нового коронавируса, разработанный новосибирским ГНЦ вирусологии и биотехнологии «Вектор» Роспотребнадзора. Минздрав РФ публикует первые методические рекомендации врачам по коронавирусу, с тех пор они обновлялись семь раз. Сейчас первая версия читается с ностальгическим чувством: угроза казалась далекой. Случаи в Китае исчисляются тысячами, умерших сотни. В 11-миллионном Ухане объявлен карантин. Появляются сообщения о первых случаях в других странах.

Февраль

В этом месяце новая болезнь получает название COVID-19 (ВОЗ рекомендует перестать называть ее «уханьским коронавирусом»), а сам вирус — SARS-CoV-2: второй тяжелый острый респираторный синдром.

Самого вируса нет почти ни у кого за пределами Китая, но все изучают геномы. Звучит первое и далеко не последнее сенсационное заявление об искусственном происхождении нового коронавируса. Индийские ученые исследовали ген S-белка в его геноме (очень важный белок: образует шипы «короны», за которые эта группа вирусов получила название, и отвечает за связывание с клеточным рецептором, то есть фактически за инфекцию клетки). Они обнаружили в нем «уникальные вставки», имеющие «сверхъестественное сходство» с геномом ВИЧ. Статья была размещена 31 января на сервере препринтов (то есть работ, не прошедших рецензирование) bioRxiv — и почти сразу отозвана. Биоинформатики всего мира жестоко раскритиковали индийских коллег. Делать выводы о неслучайном и наверняка умышленном встраивании в геном коронавируса фрагментов генома ВИЧ, когда речь идет о коротких кусочках (6—12 аминокислот в белке) — это примерно как обвинять в плагиате автора рассказа на том основании, что в другом рассказе тоже встречаются словосочетание «молодой человек» и слово «кошка».

Забегая вперед — сколько-нибудь весомых доказательств целенаправленного либо случайного создания коронавируса человеком или же его «утечки» из лаборатории так и не было найдено. Это, однако, не помешало президенту США рассориться с Китаем из-за якобы распространения опасного вируса, а заодно и с ВОЗ — из-за попустительства Китаю. Обвинять будут по преимуществу Уханьский институт вирусологии, в лаборатории которого много лет изучают коронавирусы и сотрудники которого первыми описали новый вирус. Врачи разносят чуму, понятное дело.

Китайские исследователи предлагают нового кандидата в промежуточные хозяева вируса — предшественника SARS-CoV-2 — панголина. Сходство геномов не так уж велико, но один ключевой участок очень похож. Коронавирусы панголина и коронавирус летучей мыши RaTG13 так и останутся основными «подозреваемыми» в сценарии происхождения нового коронавируса человека. Не исключено также, что промежуточными хозяевами были пушные звери, разводимые в промышленных масштабах, — норки, енотовидные собаки. Как выяснится позднее, они легко заражаются SARS-CoV-2 от людей, для них теперь даже делают вакцины. Может быть, осенью 2019 года на какой-то звероферме произошла передача в обратном направлении.

В Китае — больше пока негде — начинаются клинические испытания нового противовирусного препарата ремдесивира компании «Gilead Sciences», затем фавипиравира (коммерческое название авиган). Этот препарат в Японии рекомендован для лечения гриппа, устойчивого к тамифлю, хотя в испытаниях на животных показал себя не особенно безопасным (например, он не рекомендован беременным). Сообщается про обнадеживающие результаты применения противомалярийного препарата хлорохина и противовирусного средства, назначаемого при ВИЧ, — лопинавира/ритонавира. Также начинаются испытания плазмы крови людей, выздоровевших от COVID-19, содержащей антитела.
Двадцать шестого февраля торжественно объявлено, что первая партия вакцины mRNA-1273 компании «Moderna» готова к клиническим испытаниям на людях.

В середине месяца весь мир содрогнулся, когда увидел в Китае суточный прирост — 15 тысяч случаев. Произошло это из-за того, что в Китае с этого дня начали учитывать клинически диагностированные случаи коронавирусной пневмонии (необязательно подтвержденные ПЦР-анализом). А вот зато бессимптомников с положительным результатом ПЦР Китай не включает в статистику, и все спорят, правильно это или неправильно. Тем более появляются данные в пользу того, что бессимптомные носители могут инфицировать других людей. Пора задуматься о том, сколько случаев может быть не выявлено и чем это грозит другим странам.

Тесты для детекции коронавируса предлагают десятки компаний по всему миру, в России тест пока один — векторовский. Всем уже ясно, что этот продукт станет крайне востребованным, и приборы, реактивы, расходные материалы для ПЦР-теста на SARS-CoV-2 будут пользоваться бешеным спросом.

Эпидемиологи и информатики продолжают строить модели. Оптимисты предсказывают, что пик распространения вируса придется на конец февраля, пессимисты — что это произойдет не ранее весны, с конца марта по конец мая. Предлагаются совсем жуткие сценарии, согласно которым переболеют две трети земного шара.

Новая черта пандемии эпохи геномики: с вирусом бьется пока только Китай, но ученые по всему миру скачивают из базы данных геном китайского вируса, синтезируют гены, получают белки и работают с ними. В США методом криоэлектронной микроскопии определяют структуру S-белка, предсказывают его важные свойства. Команда специалиста по коронавирусам Ральфа Барика из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл даже заявляет, что синтезирует для себя целый вирус по геному: получат РНК вируса, введут ее в клетки в культуре, а вирус в клетке сам соберется. Причина этих сложностей в том, что культура вируса (пока еще) доступна не всем ученым. Бурно обсуждается безопасность этого начинания, хотя беспокоиться надо бы уже о другом.

В конце февраля один из ведущих медицинских журналов США — «The Journal of the American Medical Association» (JAMA) — публикует инфографику, в которой сравнивает вспышку COVID-19 и сезонный грипп 2019—2020 годов. Авторы отмечают, что коронавирусной болезни 2019 года уделяется много внимания, хотя вспышка затронула главным образом некоторые провинции Китая и, вероятно, будет иметь «ограниченные клинические последствия за пределами этого региона». От коронавируса SARS-CoV-2 во всем мире умерло менее 3000 человек, а от сезонного гриппа только в США — не менее 16 000, из них 105 детей! Эксперты журнала были правы в том, что гриппом пренебрегать нельзя, но про «ограниченные последствия» ошиблись жестоко.

Март

В первых же числах — пренеприятное известие: коронавирус неконтролируемо распространяется в США. Исследование геномов SARS-CoV-2 от двух пациентов в штате Вашингтон показало, что второй вирус мог происходить от первого. При этом разница по времени между случаями — более месяца, и заболевшие не были между собой связаны. Следовательно, в течение шести недель вирус «путешествовал» от человека к человеку в городской популяции. Путь передачи не был отслежен, поскольку пациентам с респираторными симптомами, не бывавшим в Китае и не имевших контактов с больными, анализа на SARS-CoV-2 не делали.

С этого момента становится окончательно ясно, что 2020-й — не наш год и о самых благополучных сценариях можно забыть. США, со всей очевидностью, потеряли контроль над инфекцией, в Италии начинается стремительный рост числа новых случаев, в других странах это вопрос времени.

Все чаще звучит утешительное мнение: новый коронавирус завоюет мир и станет пятым сезонным коронавирусом человека, таким же возбудителем неопасной простуды, как его предшественники 229E, HKU1, NL63, OC43. Когда значительная часть популяции приобретет полный или частичный иммунитет к нему, он будет уже не так страшен. Кстати, есть гипотеза, согласно которой OC43 вызвал пандемию «русского гриппа» в конце XIX века. «Гриппом» тогда называли все странные опасные респираторные заболевания, не существовало не только понятий о коронавирусах и вирусах гриппа, но и самой науки вирусологии. Однако современные исследования геномов показали, что OC43 родствен коронавирусам крупного рогатого скота и должен был отделиться от них примерно тогда, около 1890 года; это не доказывает, что именно он вызвал «русский грипп», но совпадение любопытное. Вероятно, и с SARS-CoV-2 будет так же, вопрос лишь в том, как человечеству дожить до этого светлого момента.

Разрабатывать новые лекарства некогда: нет времени на проверку безопасности. Нужно искать что-то действенное среди существующих. На пресс-конференции 18 марта генеральный директор ВОЗ объявил о старте массовых международных исследований эффективности при COVID-19 препаратов, разработанных для лечения других заболеваний. Участвуют ремдесивир, хлорохин и гидроксихлорохин, ритонавир/лопинавир, а также ритонавир/лопинавир/интерферон. Исследование получило название SOLIDARITY.

Компания «Moderna» тем временем начинает клинические исследования своей вакцины. На подходе и другие. Активно работают китайские институты и компании, объявляет о начале разработки своей вакцины (как и у «Moderna», на основе мРНК) немецкая фармкомпания «BioNTech». Шесть кандидатных вакцин исследуют на животных в ГНЦ ВБ «Вектор».
Фиаско в штате Вашингтон (и, как уже очевидно, не только там, и не только в США) снова поднимает вопрос о важности тестирования. FDA США позволяет коммерческим, академическим и правительственным лабораториям самостоятельно разрабатывать и использовать тесты для выявления SARS-CoV-2. К «государственному» тесту на SARS-CoV-2, разработанному Центрами по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), возникают претензии, недостатки удается устранить, но время потеряно. В России регистрируются и готовятся к регистрации новые тест-системы, помимо векторовской; многие из них выявляют меньшие количества вирусной РНК в образце. Объемы тестирования во всем мире наращиваются многократно, в частности Департамент здравоохранения Москвы предпринимает значительные и в целом весьма конструктивные усилия в этом направлении.

В середине месяца вице-премьер РФ Татьяна Голикова объявляет, что проводить тесты на коронавирус разрешат лабораториям третьей и четвертой групп патогенности. Это хорошо: коронавирус у нас отнесен ко второй (более опасной) группе, а такие допуски есть у сравнительно небольшого числа лабораторий. С другой стороны, тест на коронавирус контакта с жизнеспособным вирусом фактически не предполагает; первое действие лаборанта после открывания пробирки с образцом — разрушение вируса. Но только 23 марта московским лабораториям разрешено больше не отправлять положительные пробы на SARS-CoV-2 для подтверждения в Новосибирск, в ГНЦ ВБ «Вектор», а подтверждать на месте. С этого момента результаты можно получать быстрее.

Команда ученых из Медицинской школы Икан больницы Маунт-Синай в Нью-Йорке под руководством Флориана Краммера публикует препринт, посвященный созданию тестов на антитела к коронавирусу — точнее, к тому самому S-белку, образующему шипы короны. Они делятся опытом со всем миром, их наработки будут использованы и в России. Многие уже понимают, как важны тесты на антитела: среди прочего они позволят выявлять переболевших, то есть оценивать популяционный иммунитет. Эти тесты не дублируют ПЦР-анализ, выявляющий вирус, у них свое назначение.
В научных кругах и в соцсетях идут отчаянные споры об эффективности масок как средства профилактики. Страны Востока склоняются к тому, что ношение масок в закрытых помещениях следует сделать обязательным, европейские страны сомневаются. Жизнь разрешит этот спор в пользу Востока. Взглянем, например, на статистику Японии по коронавирусу, а потом сравним ее с российской, сравним также численность и плотность населения и сделаем выводы. Японцы, по данным социологов и свидетельствам очевидцев, носят маски очень дисциплинированно.

В масочные споры вдаваться не будем, это может завести далеко, отметим основные положения. Самодельные маски защищают хуже профессиональных, но все же защищают. Наибольший эффект достигается, когда в масках носители вируса, а не здоровые, но ввиду длительного инкубационного периода COVID-19 носить лучше всем: человек может распространять вирус и не знать об этом. Профилактический эффект масок показан многократно, сомневаться в нем не приходится. Наконец, даже если человек в маске заболеет из-за того, что его бестолковый сосед маску не надел, возможно, маска снизит дозу вируса, а тем самым и тяжесть заболевания. Слухи о гипоксии под матерчатой маской, как показывают прямые измерения, сильно преувеличены. Тем не менее есть люди, которые тяжело переносят масочный режим. В некоторых странах они стали носить значки вроде «извините, что я без маски, я мигреник».

В НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева Минздрава России секвенировали первый полный геном SARS-CoV-2 от российского пациента. Уже прочитаны сотни геномов по всему миру, начали появляться работы о путях распространения вируса, установленных на основе анализа геномов. Наш геном ожидаемо оказался родственным европейским, как и те, что были секвенированы потом. Коронавирус завозили в Россию не раз, и преимущественно из Европы.

Одиннадцатого марта ВОЗ признает COVID-19 пандемией. Восемнадцатого марта мэр Москвы просит компании перевести как можно больше сотрудников на удаленный режим работы, 23 марта москвичей старше 65 лет отправляют по домам, 25 марта объявлена нерабочая неделя во всей стране, 30 марта в Москве и Подмосковье введен жесткий режим самоизоляции.

Апрель

Почти сразу нерабочие дни во всей Российской Федерации продлевают до конца апреля. Все грустят и ждут «выхода на плато», то есть стабилизации числа новых случаев. Но врачи и ученые продолжают работать.

Восьмого апреля французские медики впервые подробно описали в научной публикации потерю обоняния при COVID-19, это сообщение мгновенно облетело соцсети. Увы, даже этот оригинальный симптом не позволяет поставить диагноз без анализа.

Ищут модельных животных для экспериментов — таких, чтобы болели COVID-19 не хуже людей. Но идеальную модель получить трудно: животные менее восприимчивы. Эксперименты проводят на генно-модифицированных мышах, хорьках, сирийских хомячках, макаках. Оказывается, коронавирусом могут быть инфицированы кошки! И даже тигрица Надя в нью-йоркском зоопарке.

Одной из главных тем становятся вакцины. Китайская компания «Sinovac» совместно с институтами Китайской академии наук и Китайской академии медицинских наук публикует результаты доклинических испытаний (на животных) своей вакцины на основе инактивированного коронавируса. Начинают испытания на людях и готовят к публикации результаты испытаний на животных разработчики вакцины ChAdOx1 nCoV-19 из Оксфордского университета. В вакцинной гонке примет участие много вакцин на основе аденовирусных векторов (вирусный вектор — это безвредный вирус, несущий ген белка того патогена, к которому надо получить иммунитет). Но в Оксфорде используют аденовирус не человека, а шимпанзе, чтобы у пациента, который получит прививку, точно не было иммунной реакции к этому вирусу и иммунная система не истребила бы всю конструкцию раньше времени. К осени обе вакцины выйдут в лидеры.

ВОЗ размещает на своем сайте трекер вакцин. На конец апреля там более 80 кандидатных вакцин, из которых 6 проходят клинические исследования; к октябрю их станет более 190, и клинические исследования начнут более 40.

В апреле мы впервые слышим о вакцине Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи. В госзадании Центру от 13 апреля 2020 года появляется «разработка прототипа векторной вакцины для профилактики коронавирусной инфекции COVID-19». На совещании с президентом Владимиром Путиным 19 апреля директор НИЦЭМ Александр Гинцбург докладывает о скором начале клинических исследований вакцины, созданной на той же платформе, что их же вакцина против вируса Эбола.

Клинические исследования репозиционированных лекарств не обещают чудес. Лопинавир/ритонавир, а также «русское средство от гриппа» арбидол, тоже испробованное китайцами, признаны неэффективными. Появляются данные о низкой эффективности и неблагоприятном действии на сердечно-сосудистую систему противомалярийных препаратов — хлорохина и гидроксихлорохина, тем не менее их исследования продолжаются, в том числе и в РФ.

Хорошая новость: постановление Правительства РФ № 430 от 3 апреля разрешает регистрацию медицинских изделий, предназначенных для борьбы с коронавирусом (в том числе тест-наборов!), в течение трех дней; регистрационное удостоверение действительно до конца года. В этом месяце в России появится много новых тест-систем, дефицит начнет ослабевать.

Все больше говорят о тестах на антитела. В Москве дочерняя компания Института стволовых клеток человека заключила лицензионный договор с госпиталем Маунт-Синай (с тем самым Флорианом Краммером). По договору Майнт-Синай передает им плазмиду (кольцевую молекулу ДНК), которая кодирует S-белок коронавируса SARS-CoV-2, для разработки и коммерциализации тест-системы, выявляющей антитела к этому белку. Ранее Маунт-Синай бесплатно предоставил ДНК-плазмиду с геном вирусного белка ученым из Института молекулярной биологии РАН, где они первыми в России получили этот белок и подтвердили, что антитела взаимодействуют с ним. Такая же плазмида была передана специалистам НИМЦ гематологии Минздрава РФ и ФИЦ биотехнологии РАН. В результате появилось сразу несколько высококачественных российских тестов на антитела. Впрочем, в мае их станет много, и отечественных, и импортных.

Тем временем в США уже настало время мерить популяционный иммунитет. В конце апреля губернатор штата Нью-Йорк Эндрю Куомо сообщил, что в 13,9% образцов крови, собранных у 3000 жителей штата, обнаружены антитела против нового коронавируса, а если рассматривать отдельно жителей Нью-Йорка, оказавшихся в эпицентре вспышки, то иммунная прослойка достигает 21,2%. Это, с одной стороны, хорошо — антитела у каждого пятого, хоть и не погасят вспышку, должны затормозить. А с другой стороны, подтверждает, что невыявленных случаев было много.

Специалисты особо подчеркивают, что тесты на антитела, особенно экспресс-тесты, дают много ложноотрицательных и ложноположительных результатов. Поэтому их можно использовать для популяционных исследований, но не стоит давать на их основании медицинские советы. Человек с ложноположительным результатом теста может считать себя защищенным от повторной инфекции, тогда как на самом деле это не так.

Иммунный ответ на коронавирусную инфекцию продолжают изучать в деталях. Выясняется, что у переболевших некоторыми сезонными коронавирусами есть антитела и клетки иммунной системы — Т-хелперы, взаимодействующие с коронавирусом SARS-CoV-2. Возможно, этот предсуществующий иммунитет облегчает протекание инфекции — в частности, у детей и молодых людей, которые чаще заражаются сезонными коронавирусами в школах и институтах. Впрочем, позже была выявлена еще одна причина: экспрессия рецептора, с которым связывается коронавирус, повышается с возрастом, клетки детского организма менее уязвимы для атаки вируса.

Май

Рост в Москве продолжается. Частично это можно списать на возросшие объемы тестирования, но только частично. И все-таки к концу месяца число новых случаев и в Москве, и в России пойдет вниз.

С самого начала было много разговоров о том, что коронавирус может мутировать и стать еще страшнее. Найти в прочитанных геномах подобные мутации и убедительно подтвердить результат не удавалось до мая, когда ученые из Великобритании и США обнаружили так называемую замену D614G в S-белке коронавируса. Вирус с такой мутацией распространяется быстрее и вытесняет альтернативный вариант. Больше ничего страшного в нем, по-видимому, нет: люди не болеют тяжелее, антитела не связывают с ним хуже.

Идут дискуссии об эффективности ремдесивира: она не так высока, как представлялось, но все же хоть какая-то эффективность есть. А вот противомалярийные препараты разочаровывают, хотя в США их применение при COVID-19 успели разрешить. В наших методических рекомендациях они останутся до осени, хотя начиная с седьмой версии появятся дополнительные критерии их назначения, с учетом пользы и риска в каждом конкретном случае.

Публикуются статьи об еще одном классе лекарств — моноклональных антителах, способных связывать вирус. Если сыворотка крови переболевшего содержит разнообразные антитела, к разным точкам вируса, то препарат на основе моноклонального антитела — идентичные молекулы, бьющие в самую важную точку.

Разрушен миф, в который многие верили: прививка БЦЖ, сделанная в детстве, от коронавируса не защищает. В Израиле поголовную вакцинацию БЦЖ отменили сравнительно недавно, в 1982 году. Оказалось, что израильтяне, родившиеся незадолго до отмены и сразу после, с одинаковой частотой заражаются SARS-CoV-2.

Работы над вакциной продвигаются вперед. «Moderna» сообщает о положительных промежуточных результатах клинических исследований своей вакцины mRNA-1273 и заявляет, что фаза 3 клинических исследований начнется в июле. Китайская компания «CanSino» и Пекинский институт биотехнологий публикуют результаты фазы 1 для своей вакцины на основе аденовирусного вектора Ad5, экспрессирующего S-белок SARS-CoV-2.

В мае администрация Дональда Трампа официально объявляет об операции Warp Speed — государственно-частном партнерстве по противодействию коронавирусной пандемии. В том числе администрация Трампа делает амбициозные заявления о начале массовой вакцинации американцев в октябре 2020 года. (В ноябре, как известно, выборы президента США.) Эксперты с разной степенью деликатности заявляют, что это представляется маловероятным. Название операции, возможно, связано с комментарием главного редактора журнала «Science» Холдена Торпа по поводу требования Трампа «ускорить» разработку вакцин: мол, с тем же успехом господин президент может потребовать создать фантастический варп-двигатель из сериала «Стар Трек», законы природы никто не отменял, и, чтобы убедиться в надежности вакцины, нужно время.

Операция Warp Speed подразумевает сотрудничество с компанией «AstraZeneca» по выпуску той самой вакцины на основе аденовирусного вектора шимпанзе, разработанной в Оксфордском университете при финансовой поддержке британского правительства. С этого момента вакцина ChAdOx1 nCoV-19, она же AZD1222, привлекает еще больше внимания. 
Чуть позже Департамент здравоохранения Москвы опубликует статистику смертности за май: 15 713 смертей. Для сравнения: среднегодовая смертность в мае за последние три года — 9914 (9935 в 2017-м, 9808 в 2018-м, 9998 в 2019-м). Таким образом, превышение смертности в мае 2020 года составляет 5799 случаев. COVID-19 в качестве основной или сопутствующей причины смерти отмечен в 5260 случаях, как основная причина смерти он указан у 2757 человек. (При наличии нескольких заболеваний в качестве основной причины выбирают более тяжелое, однако COVID-19 указывается в качестве сопутствующей.) Ни одного случая смерти от обычной пневмонии в мае не зарегистрировано. К вопросу о популярных мифах: «это просто грипп», «на самом деле умирают не от коронавируса».

Июнь

С 9 июня в Москве наконец-то отменены пропускной режим и самоизоляция.

Начинаются клинические исследования вакцины против COVID-19, разработанной в НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи. Препарат получил название «Гам-КОВИД-Вак»; существует также лиофилизированная форма «Гам-КОВИД-Вак-Лио», она не должна храниться в замороженном виде и предназначена для транспортировки в труднодоступные регионы. Вакцина вводится двукратно, с интервалом в три недели: первая доза содержит аденовирусный вектор Ad26, вторая — другой вектор, Ad5, что снижает вероятность иммунной реакции; оба вектора экспрессируют S-белок коронавируса.

Российский фонд прямых инвестиций, АФК «Система» и НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи заключили соглашение об организации промышленного выпуска первой в России вакцины против SARS-CoV-2. Кроме того, РФПИ и «Р-Фарм» создают совместное предприятие, в задачи которого также входит производство этой вакцины.

«AstraZeneca» продвигает свою вакцину в Европе: она заключила соглашения с Францией, Германией, Италией, Нидерландами, а затем и с Испанией о постепенной поставке 300–400 миллионов доз. Объявлено о старте клинических исследований в ЮАР, они также одобрены в Бразилии и США, вакцину получили более 4000 человек в Великобритании.

Противомалярийные препараты, кажется, разочаровали всех. Зато данные клинического исследования в Великобритании подтвердили, что широко известный противовоспалительный препарат дексаметазон на треть снижает смертность у госпитализированных пациентов с COVID-19, находящихся на ИВЛ, на одну пятую — у пациентов, получающих кислородную поддержку, то есть его можно назначать в тяжелых случаях.

Появляются матмодели, подтверждающие возможность более раннего возникновения коллективного иммунитета. Доля переболевших и получивших иммунитет в популяции, достаточная для прекращения распространения SARS-CoV-2, обычно оценивается как 60—75%. Но математическая модель, опубликованная в «Science», учитывает неоднородность популяции по возрасту и числу социальных контактов и предполагает, что вспышка прекратится раньше, чем доля выздоровевших превысит 50%. Фокус в том, чтобы первыми переболели самые общительные.

Июль

Относительное затишье продлится до августа-сентября. Главные новости — о вакцинах.

В середине месяца всех удивил НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи. Из интервью разработчиков ясно следует, что вакцина будет зарегистрирована до фазы 3 клинических исследований. Комментировать это мало кто берется. Гам-КОВИД-Вак и Гам-КОВИД-Вак-Лио испытываются на двух группах по 38 человек в каждой, причем только 40 человек получат обе дозы, а не одну из двух.

Еще одна российская вакцина — «ЭпиВакКорона» от ГНЦ ВБ «Вектор», содержащая пептидные антигены вируса, — начала клинические испытания. Сто добровольцев в Кольцове получат вакцину либо плацебо.

Опубликованы результаты клинических исследований фазы 1/2 двух вакцин — лидеров гонки. Первая — ChAdOx1 nCoV-19 (она же AZD1222) от Оксфордского университета и «AstraZeneca», на основе аденовируса шимпанзе, экспрессирующая S-белок. Вакцину либо плацебо получили около тысячи участников. Вторая — вакцина компании «CanSino» на основе аденовирусного вектора Ad5. В исследовании участвовали 508 человек, 382 человека получили вакцину, 126 — плацебо. Обе группы довольны результатами. Однако «AstraZeneca» решает перейти от однократного введения к двукратному, с четырехнедельным интервалом, иначе иммунный ответ недостаточно силен. Этот результат даже понизил цену акций «AstraZeneca».

Вакцину «Moderna» догоняет соперник. К разработке мРНКовой вакцины компании «BioNTech» подключился фармгигант «Pfizer», и промежуточные результаты фазы 1/2 тоже вполне вдохновляют.

Всех волнует, как быстро удастся проверить эффективность вакцин: это ведь нужно ждать, когда заболеет достаточное количество людей в вакцинированной группе и группе плацебо! Заявляет о себе движение активистов, готовых намеренно подвергнуться заражению COVID-19, чтобы проверить, насколько хорошо вакцина защищает от инфекции. К группе 1Day Sooner (участники призывают всех взглянуть на статистику смертей от COVID-19 и подумать о том, как важно получить вакцину хотя бы на день раньше, отсюда название) присоединились более 32 000 человек из 140 стран. Многие называли их идиотами и требовали запретить геройство, но другие, в том числе 15 нобелевских лауреатов, одобрили активистов. Инициатива встретила поддержку на высшем уровне, сейчас принято решение начать испытания с преднамеренным инфицированием людей в Великобритании, в январе 2021 года.

В России зарегистрировано сразу три дженерика фавипиравира: Коронавир («Р-Фарм»), Арепливир («Промомед») и Авифавир («ХимРар»). Позже, в сентябре, выяснится, что цена за упаковку первых двух препаратов превышает 10 тысяч рублей, этим вопросом заинтересуется Федеральная антимонопольная служба, а «ХимРар» заявит о намерении снизить цену своего препарата.

В начале месяца промелькнула интригующая новость: мировой лидер в области палеогеномики Сванте Паабо предположил, что определенные генетические варианты на 3-й хромосоме, связанные с более тяжелым протеканием COVID-19, мы получили в ходе метисации с неандертальцами. Позже эта статья была опубликована в «Nature», но препринт обсуждался летом.

Август

В списке перспективных вакцин новая звезда — вакцина компании «Novavax», содержащая S-белок коронавируса и запатентованный компанией адъювант, то есть специальную иммуногенную субстанцию. В фазе 1 клинических исследований участвовал 131 человек, у всех образовались нейтрализующие вирус антитела, причем в концентрациях, намного превышающих результаты других разработчиков. «Novavax» ранее не выводила никакие вакцины на рынок, но этот результат привлек к ней внимание. А китайская компания «Sinovac» заявила об успешном завершении фазы 2 клинических исследований инактивированной вакцины.

Однако нам не до зарубежных вакцин. Гам-КОВИД-Вак, коммерческое название «Спутник V», 11 августа получает регистрационное удостоверение. При этом еще не опубликованы результаты предклинических испытаний и фазы 1/2, фаза 3 даже не начата и будет проводиться пострегистрационно. Такой вариант возможен благодаря постановлению Правительства РФ от 3 апреля 2020 г. № 441, которое регламентирует госрегистрацию в условиях чрезвычайной ситуации. Однако никто не берется объяснить, какие преимущества это дает, кроме возможности сказать «мы зарегистрировали вакцину первыми». Специалисты настроены скептически, и в итоге на начало октября 73% опрошенных россиян не хотят делать прививку от COVID-19.

Продолжаются оценки числа переболевших граждан с естественным иммунитетом. По сообщениям Роспотребнадзора, в различных регионах их доля колеблется от 17 до 28%. Компании «Genetico» и «Invitro», которые проводят тестирование на антитела на платной основе, для Москвы называют более низкие значения: 12—15% людей с антителами среди всех, кто обращался за тестированием, среди медработников — больше.

В поддержку всем, кто боится повторного заболевания и говорит «да антитела вообще не защищают», опубликованы результаты естественного эксперимента на людях, который опровергает это мнение. Рыболовное судно вышло из Сиэтла в мае 2020 года, и вскоре на борту началась вспышка коронавирусной инфекции. Однако члены экипажа, у которых уже были антитела, нейтрализующие коронавирус, не заболели. Это первое статистически достоверное доказательство защитного действия антител. Очевидно, защищать будут и антитела, появившиеся после вакцинации. Но остается открытым вопрос, как долго сохраняется иммунитет. Неопасным сезонным коронавирусом можно заболеть повторно через год, реже — через полгода или девять месяцев. Если иммунитет к SARS-CoV-2 окажется таким же нестойким и повторные заболевания не будут легче, понадобятся регулярные вакцинации.

Сентябрь

Начинается учебный год, и это важнейший фактор риска по коронавирусу. Показано, что вирусная нагрузка в дыхательных путях детей очень высока и не зависит от возраста ребенка, причем симптомы обычно мягкие и неспецифические, так что дети вносят огромный вклад в распространение коронавируса.

В ведущем медицинском журнале «The Lancet» опубликованы долгожданные результаты фазы 1/2 клинических исследований вакцины, разработанной в НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи. Результаты сравнимы с теми, что получены для других вакцин на аденовирусных платформах. Смущает, конечно, малое число испытуемых. Через некоторое время специалист по анализу биологических данных и борец с «плохой наукой» Энрико Буччи опубликовал открытое письмо авторам статьи, а также главному редактору «The Lancet» Ричарду Хортону. По мнению Буччи, рисунки в статье выглядят подозрительно, поскольку комбинации точек, обозначающих титры антител и клеточные ответы иммунной системы, регулярно повторяются: «на основании простых вероятностных оценок факт наблюдения такого большого количества точек, повторяющихся в различных экспериментах, очень маловероятен».

Авторы ответили, что ничего странного в своих результатах не видят: говоря коротко, причина в малом количестве испытуемых и неслучайном характере изменений (титры антител, как правило, сначала низки, затем растут, а потом выходят на плато, то есть перестают меняться). Также они ответили, что желающие могут запросить у них полные данные по эксперименту, однако мне неизвестно, получил ли кто-нибудь эти данные в ответ на запрос.

Тем временем в России начались клинические исследования вакцины, содержащей инактивированный коронавирус, которую создали в Федеральном научном центре исследований и разработки иммунобиологических препаратов (ФНЦИРИП) им. М.П. Чумакова РАН. Клиническое исследование пройдет в Кирове, Санкт-Петербурге и Новосибирске. Готовится к регистрации тем же порядком, что и Гам-КОВИД-Вак, вакцина «ЭпиВакКорона» с вирусными пептидами от ГНЦ ВБ «Вектор». Кроме того, в России проводятся или планируются испытания зарубежных вакцин, также на основе аденовирусных векторов: от компаний «CanSino» и «AstraZeneca».

С вакциной «AstraZeneca» произошла неприятность: 9 сентября было официально объявлено, что клинические испытания, в том числе масштабная фаза 3 в США, с участием 30 000 человек, приостановлены из-за подозрения на серьезную побочную реакцию у 37-летней женщины из Великобритании. У нее после получения второй дозы развились «симптомы, соответствующие поперечному миелиту» — редкому и тяжелому воспалению спинного мозга. Причины подобного воспаления бывают разными, во многих случаях их вообще не удается установить, но теоретически причиной может быть и иммунная реакция на вакцину. Позднее клинические исследования были возобновлены везде, кроме США, где регулирующие органы настаивают на более серьезном расследовании. Там будут изучать не только образцы ткани или крови британской пациентки, но и образцы других участников, а также участников клинических испытаний других вакцин, разработанных в Оксфорде на той же платформе. Сколько времени это займет, пока неясно.

Компанию «AstraZeneca» ругают за неполное раскрытие информации о заболевшей пациентке, но в целом эта история кажется примером правильного поведения компании-разработчика. Восьмого сентября произошло беспрецедентное событие: генеральные директора «AstraZeneca», «BioNTech», «GlaxoSmithKline», «Johnson&Johnson», «Merck», «Moderna», «Novavax», «Pfizer» и «Sanofi» официально заявили, что не поддерживают регистрацию вакцин без надежных, научно обоснованных подтверждений безопасности и эффективности. «Ад замерз», — саркастически откомментировал американский медицинский портал STAT.news: в то время как регулирующие органы и общественное здравоохранение прогибаются под давлением политиков, Биг Фарма демонстрирует приверженность принципам доказательной медицины и безопасности пациентов… Впрочем, компании не так уж альтруистичны: они понимают, что, если доверие клиентов к вакцинам упадет, это будет катастрофой, и не только в финансовом плане.

Третьей фазы сейчас достигли десять вакцин:
— три инактивированных из Китая: «Sinovac» и две вакцины «Sinopharm», 
— четыре на основе аденовирусных векторов: «AstraZeneca» (аденовирус шимпанзе), «CanSino» (Ad5), «Janssen» — дочерняя компания «Johnson&Johnson» (Ad26) и вакцина НИЦЭМ им. Н.Ф.Гамалеи (Ad26 + Ad5),
— две вакцины на основе мРНК — «Moderna» и «BioNTech»/«Pfizer»,
— и, наконец, вакцина «Novavax», содержащая S-белок и адъювант.
По иммуногенности, если оценивать ее по титрам антител, нейтрализующих вирус, лидирует «Novavax», вакцина «AstraZeneca» и обе мРНК-вакцины — в середине списка, за ними идут «Sinovac» и «CanSino». С точки зрения переносимости лучше всех показали себя инактивированные вакцины и «Novavax», за ними следуют мРНК-вакцины, а наибольшее число побочных эффектов у вакцин с аденовирусными векторами.

Октябрь

Пугающий рост числа новых случаев, возобновление ограничительных мер. Утешает то, что мы теперь знаем, с чем имеем дело, имеем опыт борьбы, и есть надежда на появление вакцины даже до конца 2020 года, если все пойдет хорошо. (Хотя до ноября — очень вряд ли.) Огорчает то, что новый нерабочий месяц нам, кажется, не по карману.

Понятно, что все устали, напуганы и расстроены, многие стали беднее, у многих ухудшилось здоровье. В обществе процветают конспирологические теории о том, что коронавирус выдумала мировая закулиса, что пандемический кризис был нужен богатеям, а на самом деле коронавируса нет. Или наоборот — коронавирус еще страшнее, чем нам рассказывают, «ученые скрывают». Правда, по-видимому, намного проще: мы рановато вообразили себя царями природы, и ей, природе, ничего не стоит посмеяться над планами всего человечества, точно так же, как над планами отдельного человека. Если мы хотим контролировать свою среду обитания и не оказываться под арестом каждый раз, когда кто-то в другом полушарии поймает летучую мышь, — возможно, нам стоит тратить меньше денег на оружие и развлечения и больше на науку.