Анальгетик без побочных эффектов

А.И. Курамшин

С помощью компьютерного моделирования создано вещество, которое, возможно, положит начало новому классу обезболивающих препаратов. Испытания на мышах показали, что оно так же эффективно снимает боль, как морфин и другие опиоиды, но при этом не вызывает серьезных побочных эффектов, типичных для веществ этой группы («Nature», 2016, doi: 10.1038/nature19112).


Среди побочных эффектов опиоидов наиболее известно физиологическое привыкание, однако они могут также вызывать копростаз (понижение проходимости кишечника) и бронхостаз (угнетение дыхательных центров). Причина в том, что на молекулярном уровне морфин и его аналоги связываются с µ-опиоидными рецепторами на поверхности нейронов, а это одновременно запускает сразу два внутриклеточных процесса: маршрут, индуцированный сигнальными G-белками (он отвечает за обезболивание), и маршрут, запускаемый β-аррестином (он вызывает копро- и бронхостаз).

s20161020 1 chem morph.jpg

Группе исследователей из университетов США и Германии удалось с помощью компьютерного моделирования подобрать вещество, взаимодействие которого с µ-опиоидным рецептором запускают только необходимый для анальгетического эффекта маршрут сигнальных G-белков, но не β-аррестиновый маршрут. В проекте, которым руководил нобелевский лауреат, получивший в 2012 году Нобелевскую премию по химии за «исследования рецепторов, связанных с G-белками» Брайан Кобилка из Стэнфордской медицинской школы, принимали участие Петер Гмайнер из университета Эрлангена-Нюрнберга, Брайан Рот из университета Северной Каролины и Брайан Шойчет из университета Калифорнии.

Исследователи проанализировали в компьютерных моделях возможные взаимодействия между µ-опиоидным рецептором (его кристаллическая структура была установлена в лаборатории Кобилки в 2012 году) и молекулами из каталога ZINC — базы данных коммерчески доступных органических веществ, способных к связыванию с биологическими мишенями. Было рассмотрено более трех миллионов молекул-кандидатов. Наибольшее внимание исследователи уделяли веществам, сходным по структуре с уже известными опиоидными анальгетиками, однако рассматривали только такие варианты взаимодействия, при которых на клеточном уровне запускался бы лишь механизм подавления болевого синдрома. Компьютерный скрининг и дальнейшие эксперименты с живыми клетками позволили не только определить класс соединений, способных решить эту задачу, но и выбрать вещество с наиболее высокой активностью.

s20161020 2 chem morph.jpg

Соединение, получившее шифр PZM21, в опытах на мышах показало более длительный, чем у морфина, обезболивающий эффект, не сопровождаемый расстройствами органов дыхания или копростазом. Несмотря на то что пока препарат PZM21 испытан только на лабораторных животных и до третьей фазы клинических испытаний еще далеко, Кобилка, Гмайнер, Рот и Шойчет уже основали компанию «Epiodyne» для разработки и производства синтетических анальгетиков, подобных препарату PZM21.

Разные разности
Женщина изобретающая
Пишут, что за последние 200 лет только 1,5% изобретений сделали женщины. Не удивительно. До конца XIX века во многих странах женщины вообще не имели права подавать заявки на патенты, поэтому частенько оформляли их на мужей. Сегодня сит...
Мужчина читающий
Откуда в голове изобретателя, ученого вдруг возникает идея, порой безумная — какое-нибудь невероятное устройство или процесс, которым нет аналогов в природе? Именно книги формируют воображение юных читателей, подбрасывают идеи, из которых выраст...
Пишут, что...
…археологи обнаружили на стоянке мамонтов Ла-Прель в округе Конверс бусину, сделанную из кости зайца, возраст которой составляет около 12 940 лет… …астрофизики впервые обнаружили молекулы воды на поверхности астероидов Ирис и Массалия… ...
Слезы как оружие
Женщины прекрасно знают, что стоит пустить в ход слезы, как еще секунду назад грозный, орущий и злобный мужчина вдруг обмякает, теряется и становится похожим на кроткую овечку. Откуда такая обезоруживающая сила женских слез? В чем здесь дело?