Карты памяти

Нобелевскую премию по физиологии или медицине 2014 года поделили пополам Джон О'Киф (директор Центра по изучению нейронных цепей и поведения в Лондонском университетском колледже) и супруги Мэй-Бритт и Эдвард Мозер (Норвежский университет науки и технологии в Тронхейме) — «за открытие клеток, которые создают систему позиционирования в нашем мозге».

В голове у каждого из нас есть карты тех мест, где мы бывали, у кого-то подробные, у кого-то весьма приблизительные. Мы редко задумываемся о том, откуда эти мысленные карты берутся в нашем сознании. Оно само получается. Это же так естественно — вот мир, вот я в мире, справа торговый центр, слева переулок, там метро, через два квартала дом родителей... Однако полезные вещи редко возникают «сами». Спросите разработчика компьютерной игры: нужны ли специальные ухищрения, чтобы персонажи запоминали пройденный путь и представляли его в виде карты, или это свойство у них проявляется спонтанно?

Легко предположить, что существуют какие-то структуры мозга, нервные клетки (нейроны) или их группы, обеспечивающие поиск ответов на вопросы «где я?», «что здесь есть и как оно расположено?» и «как попасть отсюда туда?».

Клетки места

Гипотезу о том, что в мозге млекопитающих каким-то образом представлены карты местности, сформулировал еще в середине ХХ века американский психолог Эдвард Толмен (1886—1959). Он утверждал, что животное, исследуя местность, постепенно формирует когнитивную карту, помогающую ориентироваться. При этом он оспаривал позицию бихевиористов, которые представляли запоминание и поиск пути в виде цепочки стимулов и реакций, — их школа исследовала животных как автоматы, достаточно жестко реагирующие на голод, наличие партнера или врага и т. д., и с подозрением относилась к любым утверждениям о сложных ненаблюдаемых психических процессах. В экспериментах Толмена крысы свободно обследовали лабиринт, не будучи голодными, из любопытства. Но когда крысы проголодались и в лабиринт положили приманку, те животные, которые раньше уже гуляли по лабиринту «просто так», находили ее быстрее — значит, карта в их мозге формировалась и без практической необходимости.

Однако в то время было невозможно ответить на вопрос, какие именно структуры отвечают за построение карты. Для этого потребовались современные экспериментальные технологии — в частности, вживление в мозг животному микроэлектродов, которые позволяют регистрировать сигналы от отдельных нервных клеток, в то время как животное ведет обычный образ жизни.

Джон О'Киф, американец ирландского происхождения, в конце 60-х годов работал в Лондонском университетском колледже, в лаборатории Патрика Уолла, знаменитого исследователя боли. Записывая сигналы от участка гиппокампа, называемого СА1, у крыс, свободно гуляющих по огороженной площадке, О'Киф открыл так называемые клетки места.

Гиппокамп — парная структура в височных отделах мозга, которая отвечает за формирование эмоций и консолидацию памяти, то есть превращение кратковременной памяти в долговременную. Именно повреждение гиппокампа лишило знаменитого «пациента Г.М.» способности запоминать новые события (см. «Химию и жизнь», 2011, № 8). Имя его было обнародовано после его смерти в 2008 году: Генри Молашен. Молодой человек страдал эпилепсией, и нейрохирург Уильям Бичер Сковилл удалил ему височные участки коры, значительную часть гиппокампа и миндалины: в 1953 году это могло казаться хорошей идеей. После этого Генри не мог запомнить почти ничего, что происходило с ним; никакая новая информация не удерживалась в его голове долее полуминуты. По современной терминологии, у него перестала формироваться эпизодическая память — «автобиографические» воспоминания больше не записывались, жизнь как бы остановилась. В то же время семантическая память, которая сформировалась у него ранее, — понятия о различных предметах, фактах и событиях и о связях между ними — осталась неповрежденной, как и эпизодическая память о жизни до операции.

Кроме того, известно было, что гиппокамп как-то связан с пространственной памятью. Мы не раз писали об Игнобелевской премии 2003 года по медицине, которую получили Элинор Магуайр с коллегами «за доказательство того факта, что у лондонских таксистов есть мозги» (см. «Химию и жизнь», 2004, № 12). На самом деле они показали, что у таксистов область гиппокампа, которая считается ответственной за пространственную память, в среднем больше, чем у людей других профессий, а у опытных таксистов больше, чем у начинающих («Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA», 2000, 97, 8, 4398—4403, «Current Biology», 2011, 21, 24, 2109—2114). А то, что это должен быть именно гиппокамп, продемонстрировали, в частности, Джон О'Киф и его студент Джонатан Достровски еще в 70-е годы ХХ века.

Из их экспериментов следовало, что определенные клетки гиппокампа генерируют сигналы тогда и только тогда, когда животное находится в определенном месте площадки (O'Keefe, Dostrovsky, «Brain Research», 1971, 34, 171—175). Другие клетки активировались в других участках. Потребовалось немало усилий, чтобы доказать, что нейроны включаются именно в ответ на пребывание в определенной точке пространства, а не на какие-то отдельные сенсорные впечатления: это сигнал «я здесь», а не «я вижу и чувствую то-то и то-то». Активность разных клеток места создавала нейронную карту данной локации. Позднее О'Киф с соавторами показали, что гиппокамп содержит карты многих мест, — каждая «комплектация» клеток формирует свою карту.

Технику записи сигналов от нейронов свободно гуляющего животного, в том числе и от гиппокампа, использовали и до О'Кифа, но обычно животному давали элементарные поведенческие задачи или исследовали реакцию на конкретный стимул, О'Киф же изучал естественное поведение. В последующих экспериментах он установил также, что клетки места вовлечены и в формирование памяти.

Предположение об участии гиппокампа в пространственном ориентировании сначала встретили скептически. Но со временем оно получило признание и вдохновило многих ученых на исследования нейронов места.

GPS мозга

В 80—90-е годы считалось, что карты создаются только в гиппокампе. Так ли это, решили проверить Мэй-Бритт и Эдвард Мозер — редкий случай, когда у супругов-ученых и научные биографии идут параллельно, и открытия делаются совместно. (Хотя и не уникальный, вспомним семью Кюри.) Они работали над своими диссертациями в Университете Осло в начале 90-х, будучи постдокторантами, посещали другие крупные европейские научные центры, в том числе лабораторию О'Кифа. Их внимание привлекла так называемая медиальная энторинальная кора, которая находится рядом с гиппокампом и активно обменивается с ним сигналами. Сначала они стали искать в этом участке мозга «клетки места» и действительно нашли клетки с похожими характеристиками. Но самое интересное случилось в последующих опытах, когда животных запустили на более обширные площадки.

В энторинальной коре Мозеры обнаружили клетки с весьма необычной активностью (Hafting, T., Fyhn, M., Molden, S., Moser, M.B., and Moser, E.I. «Nature», 2005, 436, 801—806, doi:10.1038/nature03721). Если представить, что экспериментальная площадка покрыта невидимой сеткой с треугольными ячейками, — клетка нового типа включалась, когда крыса оказывалась в любой из вершин треугольников! У разных клеток, расположенных в одном слое, размер ячеек и ориентация решеток одинаковы, но различаются положения вершин, одна сетка сдвинута относительно другой, так что вместе они покрывают всю плоскость. Клетки разных слоев «настроены» на разные размеры ячеек, от сантиметров до метров, — чтобы оценивать малые и большие расстояния. Нейроны, открытые Мозерами, стали называть клетками координационной сетки, или грид-клетками.

В мозге крысы и других млекопитающих есть нейроны, которые реагируют на пребывание в определенном месте (нейроны места) или в узлах невидимой координационной сетки (грид-нейроны) На рисунке схематически показана экспериментальная площадка; тонкие линии — путь гуляющего животного, точки — места, в которых активировался определенный нейрон. (Схемы: Moser et al., «Annual Review of Neuroscience», 2008, 31:69-89; doi: 10.1146/annurev.neuro.31.061307.090723)

Ясно, почему грид-клетки и клетки места называют «внутренним GPS мозга»: сравнение буквально напрашивается. Фактически открытие Мозеров означало, что поле зрения животного, как у Терминатора в фильме или у героя компьютерной игры, расчерчено пунктирными линиями, подчеркивающими объем пространства и отмечающими точное расстояние до объектов. Животное их (скорее всего) не видит — у биообъектов постоянно включен режим «скрыть сетку». Но они есть. Мозг размечает окружающий мир и отслеживает перемещение хозяина в этих координатах.

Позднее выяснилось, что грид-клетки работают в тесной связи с другими клетками похожего назначения — например, с теми, что реагируют на определенное направление головы животного, и с «клетками границы», которые активируются, когда животное достигает какой-то преграды. (Кстати, существование нейронов границы предсказал О'Киф с коллегами.) Внешние стимулы и повороты головы животного заставляют сетки нейронов смещаться и поворачиваться. Та же клетка, когда крыса попадает в иное окружение (например, на ту же экспериментальную площадку с другой раскраской стен, другими приметными точками и т. д.), будет активироваться в узлах несколько смещенной сетки. По-видимому, взаимодействия между этими нейронами управляют активацией клеток места в гиппокампе, при этом рисунок их активности может полностью изменить даже небольшие перемены в «интерьере». Это объясняет, каким образом у нас в голове сохраняются карты огромного множества мест. А в похожих местах и картины активности нейронов похожи — зато они различаются, когда животное идет по одному и тому же коридору «туда» или «обратно».

Вскоре клетки места и грид-клетки были открыты у других животных. Например, Михаэль Ярцев и Наум Улановский (Вейцмановский институт, Израиль) исследовали те и другие клетки у летучих мышей — нильских крыланов Rousettus aegyptiacus. Задача была нетривиальной, ведь летуны ориентируются в трехмерном пространстве, а не на плоскости. Крыланы летали в лаборатории вокруг искусственного дерева, положение животных фиксировали с помощью телеметрии и одновременно через беспроводную связь записывали сигналы их нервных клеток (Yartsev et al., «Nature», 2011, 479, 7371, 103—107, doi:10.1038/nature10583). Действительно, сеть у них оказалось трехмерной. Крыланы, как объяснял журналистам Ярцев, «очень умные животные и, когда они привыкнут к вам, становятся также вполне дружелюбными... по крайней мере, большинство из них».

Как сохранить память?

Очевидно, подобные клетки имеются и у человека. Это подтверждают и регистрация сигналов с электродов (конечно, людям электроды вживляют только по медицинским показаниям, например когда исследуют мозг больного эпилепсией перед операцией), и метод функциональной магнитно-резонансной томографии. Есть они и у других классов позвоночных, не только у млекопитающих, — это говорит об их эволюционной древности. То, что есть у разных живых существ, очевидно, имелось у их общего предка.

Расположение навигационной системы в гиппокампе и рядом с ним наводит на мысль: а как насчет эпизодической памяти вообще, не только о проложенных маршрутах? Не связывает ли ее что-нибудь с пространственной памятью? Именно такую гипотезу выдвинули Эдвард Мозер и Дьёрди Бузаки (Buzsaki, Moser, «Nature Neuroscience», 2013, 16, 130—138, doi:10.1038/nn.3304). Они предполагают, что механизмы, отвечающие за память о прошлом и планирование будущего у высших животных, произошли в ходе эволюции от механизмов пространственной памяти.

Разнообразные события нашей жизни мы запоминаем и вспоминаем совершенно так же, как повороты и приметы во время прогулки, — недаром метафора «жизненного пути» появилась еще в Древнем мире и почти не воспринимается как метафора. Историю жизни индивида, записанную как последовательность больших и малых событий, — иными словами, эпизодическую память — можно сравнить с памятью об одной конкретной прогулке. Действительно, у таких воспоминаний много общего: например, проще вспоминать дорогу в направлении от начала к концу, а не наоборот, и по порядку, а не произвольными фрагментами. Как в «Даре» Набокова: «...Они играли так: сидя рядом и молча про себя воображая, что каждый совершает одну и ту же лешинскую прогулку, они выходили из парка, шли дорожкой вдоль поля (слева, за ольшаником, речка), через тенистое кладбище, где кресты в пятнах солнца показывали руками размер чего-то пребольшого, и где было как-то неловко срывать малину, через речку, опять вверх, лесом, опять к речке, к Pont des Vaches, и дальше, сквозь сосняк, и по Chemin du Pendu, — родные, не режущие их русского слуха прозвания, придуманные еще тогда, когда деды были детьми. И вдруг, среди этой безгласной прогулки, которую две мысли проделывали, пользуясь по правилам игры мерой человеческого шага (хотя в один миг могли бы облететь свои владения), оба останавливались и говорили, где кто находится, и когда оказывалось, как это бывало часто, что ни один не обогнал другого, остановившись в том же перелеске, — у матери и сына вспыхивала одна и та же улыбка сквозь общую слезу». Точно так же и любую последовательность фактов и событий проще вспоминать по порядку, хотя, конечно, ассоциации позволяют совершать перескоки.

Семантическая память, в которой собраны и упорядочены сведения о различных объектах и явлениях, похожа на память о местности, подробно исследованной во время многочисленных прогулок. Планирование будущего — на планирование пути по знакомой или частично незнакомой местности. И как начало и конец пути могут соединяться множеством дорог, мы можем достигать цели разными способами или рассказывать одну и ту же историю по- разному. Почему бы не предположить, что карта нашей жизни записывается в мозг так же, как и просто карта, что память об объектах и событиях поддерживают аналогичные механизмы? Авторы гипотезы подчеркивают, что не хотят сказать, будто все наши воспоминания записаны в клетках места и грид-клетках, — скорее всего, это другие клетки, но алгоритмы их работы могут оказаться сходными. Известно, что воспоминания воспроизводятся в виде уникальных «созвездий» активных нейронов, называемых энграммами (см. «Химию и жизнь», 2012, № 12). Кстати, в эти созвездия входят нейроны гиппокампа и энторинальной коры.

У Мозера и Бузаки есть и дополнительные аргументы. Во- первых, система «гиппокамп — медиальная энторинальная кора» явно избыточна, если рассматривать ее только как навигационное оборудование: насекомые, даже летающие, успешно ориентируются с помощью куда меньшего числа клеток. Да и крысам для картирования конкретного участка местности с точностью до сантиметра хватило бы дюжины грид-клеток или клеток места. Авторы гипотезы предполагают, что избыточность ресурса, позволяющего записывать множество карт местности, заложила основу для долговременной памяти. А что, как не долговременная память, способность оглядываться на прошлое, учитывать предыдущие попытки и становиться умнее, отличает высшее животное от низшего?

И еще один интересный момент. Эпизодическая память должна «переписываться» в память долговременную с помощью процесса, называемого консолидацией, и происходит это, в частности, когда мы спим. Есть наблюдения, что те же самые группы клеток, которые были активны у бодрствующего животного, затем активируются во время сна. Вероятно, при этом когнитивная карта записывается в кору головного мозга. Может быть, именно в эти моменты нам и другим млекопитающим снятся сюжетные сны, в которых люди гуляют по смутно знакомым городам, а собаки гонятся за кошками — шевелят лапами и тихонько взлаивают?

Пользу человечеству открытия лауреатов этого года, вероятно, принесут еще не сегодня и не завтра. Однако нарушения эпизодической памяти характерны для болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний, поэтому важно исследовать механизмы, обеспечивающие пространственную память. Кстати, О'Киф и его коллеги показали в опытах на мышах, у которых развивается заболевание, аналогичное человеческой болезни Альцгеймера, что деградация участков с нейронами места сопровождается нарушениями пространственной памяти — типичный симптом и у людей. И гиппокамп при этой болезни страдает одним из первых.

Когда мы лучше поймем, как устроена система позиционирования человеческого мозга, мы сможем противостоять разрушению пространственной памяти, реже будем видеть объявления о пропавших дедушках и бабушках, которые вышли погулять и не вернулись домой. Да и здоровым интересно будет узнать, как развивать эту память и запоминать дорогу с первого раза, пользуясь собственным природным GPS, а не тем, который в айфоне. Относительно более глубокого проникновения в сущность всех видов памяти пока загадывать не будем, но тоже было бы неплохо.