Дорогой фуфломицин

Художник С.Тюнин

Удивительное явление — способность некоего вещества оказывать действие на организм, даже если этого вещества нет. Вот, например, многие гомеопатические препараты в принципе не содержат никаких веществ, кроме сахара, из которого сделаны лекарственные шарики. И дело вовсе не в том, что многократное разбавление — потенцирование, в терминологии гомеопатов, — снижает концентрацию до мнимой. Особо прогрессивные гомеопаты, пользуясь открытием дважды игнобелевского лауреата Жака Бенвенисты, с помощью прибора под названием «дупликатор» заряжают шарики некоей информационной сущностью, которую можно скачать из Интернета. По рассказам пациентов, такие заряженные шарики как лечат, так и могут вызывать резкое расстройства здоровья. Не исключено, что подобные феномены — проявление эффекта плацебо. За его исследование получили Игнобелевскую премию по медицине 2008 года маркетологи Дэн Ариэли из Массачусетского института технологии, Баба Шив из Стенфорда и Зив Кармон из сингапурского отделения французской бизнес-школы ИНСЕАД, а также Ребекка Вабер, которая, окончив Массачусетский институт технологии, стала журналисткой и работает в ЮАР. Эта группа исследователей обнаружила: чем дороже плацебо, тем лучше оно лечит («Journal of the American Medical Association», 2008, 299, 1016—1017; doi:10.1001/jama.299.9.1016).

Дорогое плацебо сильнее притупляет боль, чем дешевое

Опыт был организован так. В Бостоне по объявлению собрали группу из 86 добровольцев, всем им заплатили по 30 долларов. У каждого определили чувствительность к боли, которую вызывали ударом тока с различным напряжением, а также верхний порог чувствительности. Потом добровольцам дали принять обезболивающее, сказав, что оно действует как кодеин, только лучше. При этом одна половина участников узнала, что лекарство дорогое, 2,5 долларов за таблетку, а другая — что это уцененное лекарство, всего по 10 центов. Затем снова стали мерить чувствительность к боли. Ожидаемо для пациентов, прием обезболивающего ее снизил, но у тех, кто принимал дорогой препарат, гораздо заметней, чем у принимавших препарат уцененный. Так, снижение боли отметили 85% людей из первой группы и 61% из второй, а для 50% наиболее болезненных ударов тока соотношение было 80% против 56%. То, что люди больше верят в дорогое лекарство, неудивительно. Но дело-то в том, что никакого лекарства на самом деле не было — обе группы принимали плацебо, то есть обезболивание, хотя и подтвержденное бесстрастными числами, оказалось чисто субъективным эффектом.

Подобных опытов было поставлено множество, подробности можно почерпнуть из подготовленного к печати в 2017 году обзора австралийских медиков («Clinical Therapeutics», 2017, doi: 10.1016/j.clinthera.2017.01.010). Боль у добровольцев вызывали разными способами, а для возбуждения эффекта плацебо или ноцебо (обратного плацебо: безвредный препарат причиняет вред, если пациент в это верит) говорили им, что препарат снижает боль либо, наоборот, усиливает чувствительность к ней. В среднем, участники ощущали именно то, что и было обещано. Исследователь же получал объективные данные, например, с помощью томографии головного мозга. Как оказалось, при проявлении обоих эффектов активизируются различные области мозга — таламус, амигдала, префронтальная кора и некоторые другие. Интересно, что ноцебо, то есть негативные ожидания, возбуждает не совсем те области, что плацебо, связанное с позитивными ожиданиями. Аналогичную картину наблюдали и в опытах с плацебо, которым лечили депрессию.

Удалось выявить и нейрохимию эффектов. Первый успех был достигнут в 1978 году, когда с помощью плацебо устраняли зубную боль. Выяснилось, что в организме пациентов вырабатывались эндогенные опиоиды — это доказали, нейтрализовав их действие с помощью героинового антидота налоксона, после чего боль к пациентам возвращалась. Потом оказалось, что участки, которые выделяют гормоны удовольствия — эндорфины и дофамин, а также те, где находятся опиоидные и дофаминовые рецепторы, присутствуют во многих областях мозга, которые возбуждаются во время приема плацебо. Далее удалось установить, что за эффект, скорее всего, отвечает так называемый мю-опиоидный рецептор, причем и для боли, и для депрессии. Интересно, что он же связан с некоторыми чертами характера — альтруизмом, прямолинейностью и раздражительностью: чем сильнее задействованы мю-опиоидные рецепторы в передаче нервного сигнала у данного человека, тем выше эти качества и тем лучше лечебное действие плацебо.

В некоторых опытах вместо плацебо возникал эффект ноцебо — боль возрастала даже от приема расхваленного псевдопрепарата. И оказалось, что в тех областях мозга, где у большинства отмечался повышенный обмен дофамином и опиодами, у этих людей он был заметно ниже. Напрямую же эффект ноцебо удалось связать с гормонами страха — холецистокининами; блокаторы этих гормонов эффект ликвидировали. Правда, гормоны страха вырабатывает не мозг, а кишечник, поэтому увидеть, что именно активируется в ответ на предупреждение о негативном действии псевдолекарства, не удается. Вообще, эффекты плацебо и ноцебо шагают рука об руку: анализ практики клинических испытаний показывает, что 90% участников, принимавших плацебо, сообщают по крайней мере об одном побочном действии лекарства, казалось бы, столь же невозможном, как и основное.

Обнаруживали участие в эффекте плацебо и других веществ. Вот, например, опыт, в котором у участников вызвали головную боль с помощью гипоксии, а лечили ее кислородом либо аспирином. И в том, и в другом случае облегчение было связано с регуляцией синтеза простагландинов — соединений, которые, наряду с прочими их функциями, участвуют и в восприятии боли, и в расширении бронхов и сосудов. После этого участникам дали плацебо, и оказалось, что плацебокислород действует сильнее, чем плацебо-аспирин: предположительно это связано с различным воздействием настоящих аспирина и кислорода на систему простагландинов.

Подобные опыты приводят к выводу, что в основе эффекта плацебо лежит доверие к доктору, вера в лекарственные препараты, которую черпают как из предыдущего опыта, так и из рекламных материалов. Основа же ноцебо — недоверие к врачу и неверие в лекарственные препараты, особенно если то и другое подтверждено личным опытом. Эффект ноцебо может быть таким сильным, что человек умирает от совершенно безвредного лекарства! Именно поэтому врачу так важно соблюдать установленные веками процедуры при общении с пациентом и не особенно распространяться о побочных эффектах.

Механизм воздействия самовнушения на физиологию неплохо объясняет действие плацебо в случае боли или депрессии, когда реакцию человека приходится оценивать по его субъективным ощущениям. Но казалось бы, невозможно объяснить проявление такого эффекта при лечении инфекционных болезней. Однако в медицинских статьях об испытаниях новых препаратов часто встречается упоминание о том, что в контрольной группе, принимавшей плацебо, эффект был, но ниже. Вот первая попавшаяся статья в PubMed — о попытках лечить СПИД лентинаном, противораковым иммуномодулятором, выделяемым из гриба шиитаке («Journal of Medicine», 1998, 29, 5—6, 305—330). Снижение концентрации белка ВИЧ под названием р24 заметили у восьми пациентов, принимавших лентинан, — и у двоих, принимавших плацебо. Выходит, что ложный препарат — фактически самовнушение — помог организму противостоять опаснейшей инфекции.

Интересна в этой связи работа израильских исследователей («Nature», 2016, 535,10; doi: 10.1038/535010b). Они возбуждали у мышей нейроны в областях мозга, которые активируются во время приятных занятий вроде еды или секса — получения вознаграждения, как говорят биологи, — то есть делали их вполне довольными жизнью. А на следующий день — заражали кишечной палочкой. У довольных мышей иммунный ответ был лучше. Более того, если при этом блокировали симпатическую нервную систему, эффект исчезал. Выходит, идея лечит инфекцию силой воли не совсем абсурдна, как и идея лечить СПИД грибной вытяжкой, — у того, кто в нее верит, эффект плацебо проявит себя в полную силу, даже если вытяжка сама по себе бесполезна.

Хорошо, пусть эффект плацебо/ноцебо вызван представлениями пациента о пользе или вреде лекарства. Однако в литературе можно найти удивительные случаи проявления сходного эффекта у животных, как считается, лишенных разума, фантазий и самовнушения («Journal of the American Veterinary Medical Association», 1991, 215, 7, 992—999). Первыми в этой области были знаменитые опыты академика И.П.Павлова по созданию условных рефлексов. Он помещал собаку в лабораторную установку и колол ей морфий, который животному доставлял не радость, а, наоборот, сплошное расстройство желудка и сонливость. Через несколько сеансов возник рефлекс — негативные последствия применения морфия появлялись у пса сразу после помещения в установку, до укола. Аналогичным образом после приучения крысы или собаки к уколам инсулина ту же физиологическую реакцию вызывали у них уколы физраствора. Ставили опыты и с иммунитетом — морской свинке царапали кожу, заражали ранку и мерили иммунный ответ, при этом животное чувствовало определенный запах. Когда приученной к процедуре свинке ничего не царапали, но запах был тот же, иммунная реакция все равно возникала. А если крысам давать сахарин с иммуносупрессором, то потом один сахарин вызывает снижение иммунитета. Интересно, что подобный опыт в буквальном смысле слова спасал жизни мышам, предрасположенным к аутоиммунному заболеванию — системной красной волчанке: при подавлении иммунной реакции (в данном случае вредной) чистым сахарином, то есть плацебо, продолжительность жизни зверьков существенно возрастала, а смертность падала!

Порой эффект плацебо проявляется удивительным образом. Так, если кролика, которого кормят пищей, вызывающей повышение концентрации холестерина в крови, каждый день ласкать, то повреждений сосудов у него будет в два и более раз меньше, чем у кролика, с которым человек не контактировал. Этот эффект ни на какие условные рефлексы уже списать не удается, разве что на слепую веру кролика во всесилие человека и таинственно проникшее в длинноухую голову знание о вреде холестерина. Впрочем, не исключено, что и здесь было задействована та же система вознаграждения, что и в опытах с зараженными мышами: кролики любят, когда их гладят, наверняка центры удовольствия тоже возбуждаются. Кстати, и у человека зафиксирован обратный эффект: высокий холестерин может быть связан не только с диетой, но и с настроением: замечено, что уровень этого вещества в крови одиноких людей повышен, что приводит к последствиям – более высокой вероятности сердечно-сосудистых заболеваний.

Из всей этой истории с плацебо следуют интересные выводы. Во-первых, если этот эффект столь распространен, значит, он неизбежно проявляется и в клинических испытаниях любого лекарства, и даже в испытаниях на животных, и это необходимо учитывать (что не так просто, как кажется). А во-вторых, если у животных с помощью условных рефлексов и без всяких действующих веществ можно вызывать заметные физиологические изменения, значит, попытки использовать подобные резервы человеческого организма не лишены смысла.