Ожирение, деменция и кетогены

Похудение на жирах

В последние десятилетия медики неустанно нам объясняли, что жиры, особенно насыщенные, увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний. Люди, озабоченные своим здоровьем, вняли этим увещеваниям и перешли на углеводы. С этого времени началась эпидемия ожирения и сахарного диабета 2-го типа, при этом сердечно-сосудистые заболевания никуда не делись, потому что лишний вес и диабет их провоцируют. И что делать, спрашивается? Оказывается, переходить на жиры. Чтобы оценить аргументы сторонников этой идеи, совершим кратчайший экскурс в биохимию.

В организме съеденная пища превращается в необходимые органические соединения и энергию. Важнейший этап производства энергии составляет цикл трикарбоновых кислот. В этом цикле органические молекулы, а точнее, ацетильные группы, СН₃СО-, расщепляются, образуя углекислый газ и атомы водорода. Водород отдает свои электроны в дыхательную цепь митохондрий, и движение электронов по цепи сопровождается образованием молекул АТФ — энергетического запаса клетки.

Так как ацетильные группы в цикле постоянно расходуются, их нужно туда добавлять. Эту функцию выполняет ацетилкофермент А (ацетил-КоА). Это соединение образуется в результате окисления углеводов, жирных кислот и некоторых аминокислот, причем основным источником ацетил-КоА служит глюкоза. Когда ее слишком много, излишки превращаются в жир. Ожирение приводит к инсулиновой резистентности, инсулиновая резистентность — к диабету (см. «Химию и жизнь» 2013 №7).

Ацетил-КоА

Если исключить глюкозу из рациона, организм начнет тратить запасенный гликоген, но его хватит примерно на сутки. Тогда придется получать ацетил-КоА из жиров, их поубавится, человек сбросит вес и оздоровится. А как можно сократить потребление глюкозы? Либо не есть совсем, либо потреблять продукты с низким содержанием углеводов.

Не весь ацетил-КоА, образовавшийся при окислении жирных кислот, вступает в цикл трикарбоновых кислот. Из него также получаются ацетоацетат (ацетоуксусная кислота), бета-гидроксибутират (бета-оксимасляная кислота) и ацетон. Эти соединения по традиции называются кетоновыми телами, хотя никакие они не тела, а бета-гидроксибутират даже и не кетон.

Кетоновые тела

В норме кетоновых тел очень мало, они образуются в основном при голодании и сахарном диабете, когда клеткам не хватает глюкозы, и чем меньше углеводов в пище, тем активнее идет синтез кетоновых тел. Поэтому низкоуглеводную диету называют кетогенной. Судьба кетоновых тел различна. Летучий ацетон выделяется с дыханием, придавая ему специфический сладковатый запах, а остальные молекулы выходят из клеток печени, где они образуются, в кровь и отправляются к другим органам, где из них синтезируется ацетил-КоА и вступает в цикл трикарбоновых кислот.

Классическая кетогенная диета предлагает получать из жиров 90% энергии, 6% из белков и только 4% из углеводов. Обычно ей предшествуют несколько дней голодания. Пациенты, которых лечили такой диетой, потеряли от 10 до 15% массы тела. Судя по биомаркерам крови, у них уменьшилась вероятность в ближайшие десять лет заболеть атеросклерозом и снизилось обычное при ожирении воспаление. У больных сахарным диабетом 2-го типа уменьшился уровень гликированного гемоглобина, причем низкоуглеводная диета оказалась эффективнее диеты с низким содержанием жиров. Некоторые пациенты, посидев на кетогенной диете, смогли отказаться от части лекарств, в том числе от инъекций инсулина.

Человек, сидящий на кетогенной диете, питается преимущественно насыщенными жирами. Диета предполагает ограничение калорий, но жиров все равно получается много. Жирные кислоты перемещаются по сосудам в составе липопротеиновых частиц. Принято считать, что липопротеиновые частицы низкой плотности (ЛПНП) чаще прочих переносят холестерин, и чем их больше, тем выше вероятность развития атеросклероза. А кетогенная диета количество ЛПНП как раз увеличивает. Как быть с этим?

Сторонники кетогенной диеты утверждают, что бояться не стоит, потому что роковое значение имеет не количество частиц, а их размер и состав. Мелкие и плотные частицы ЛПНП провоцируют ишемическую болезнь и атеросклероз чаще, чем более крупные и плавучие. Размер частиц даже важнее содержания холестерина в них. Исследования показали, что диета с высоким содержанием насыщенных жирных кислот фактически увеличивает размер частиц ЛПНП, они крупнее, чем у пациентов, соблюдающих углеводные диеты. Так что не надо бояться жиров.

Естественно, у кетогенной диеты есть противники. Они отмечают, что важность такого показателя, как содержание ЛПНП, никто не отменял. Ни одно из многочисленных международных руководств по снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний не придает значение разнице между крупными и мелкими частицами ЛПНП. По-видимому, тот факт, что размер частиц ЛПНП важнее их общего количества, толком не доказан. А количество при соблюдении кетогенной диеты увеличивается заметно, поэтому людям, которые не страдают метаболическим синдромом или диабетом, то есть не нуждаются в ограничении количества углеводов по медицинским показаниям, а просто хотят снизить вес, стоит задуматься о целесообразности такого рациона.

И вообще, научных подтверждений превосходства и безопасности кетогенной диеты нет. Весь пафос ее сторонников сводится к тому, что углеводы вредны для здоровья.

Действительно, кетодиета, основанная почти исключительно на продуктах животного происхождения, позволяет быстро сбросить вес. Но значит ли это, что причина похудения заключается в отказе от углеводов? Ограничение калорий любого типа вызывает потерю веса. Трапеза, богатая жирами и белками, насыщает быстрее, следовательно, люди съедают меньше калорий. Возможно, они худеют из-за этого или потому, что при такой диете теряют много воды.

По данным нескольких исследований, длившихся от года до двух, кетодиета обеспечивает в среднем 0,9 кг дополнительной потери веса по сравнению с диетами с низким содержанием жиров и снижает давление. Однако в этих работах было маловато испытуемых, от 60 до 200, и неизвестно, как долго они смогли поддерживать свой новый вес по окончании исследования. Кроме того, есть и другие данные, согласно которым кетодиета вызывала потерю жира не большую, чем углеводная.

Есть также длительные рандомизированные (то есть такие, в которых участников распределяют по группам случайным образом) испытания и наблюдения, показавшие, что увеличение потребления животных жиров на 10% увеличивает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 8%, не влияя при этом на общую смертность. Напротив, растительные диеты снижают смертность и от сердечно-сосудистых заболеваний, и от всех причин на 12% и 10% соответственно. Подобные исследования проводили в Америке, Японии и Китае. Люди в этих странах живут разные, и условия у них разные, а результат одинаков.

Что же касается исследования, в котором кетодиета помогла больным сахарным диабетом 2-го типа снизить вес и уровень гликированного гемоглобина, его нельзя назвать рандомизированным. Пациентов, сидящих на кетодиете, постоянно консультировали, снабдили весами с сотовой связью, измерителями уровня глюкозы и кетонов в крови, манжетой для измерения артериального давления, обеспечили им связь с медработниками и тренером. А больные, вошедшие в группу контроля, просто продолжали наблюдаться у семейных врачей и получали рекомендации по питанию.

Один из противников кетогенной диеты, итальянский врач Паоло Раджи (Paolo Raggi) напоминает, что есть и другие диеты, например средиземноморская: много оливкового масла, фруктов, орехов, овощей и злаков; умеренное потребление рыбы и птицы; немного молочных продуктов, красного мяса, мясных полуфабрикатов и углеводов; вино разрешено, но умеренно. Такая диета безопасна и снижает частоту некоторых хронических заболеваний, в том числе вызванных атеросклерозом.

Паоло Раджи отмечает, что диета для средиземноморских народов не исчерпывается пропорциональным потреблением разных продуктов. Это образ жизни, при котором трапеза предполагает, прежде всего, удовольствие от еды и общения с родными и друзьями, а подсчетом калорий люди не слишком озабочены. Помимо здорового отношения к еде (умеренность и приятное питание), пользу принесут физические упражнения. Те, кто хотя бы добирается до работы пешком или на велосипеде, худеют гораздо эффективнее тех, кто соблюдает только диету.

Спор о сравнительных достоинствах разных диет для снижения веса продолжается. Вопросы о безопасности и эффективности кетодиеты пока однозначно не решены. Для этого нужны многолетние исследования, а пока они идут, лучше худеть как-нибудь иначе, тем более что кетодиета была придумана не для похудения, а для лечения эпилепсии.

Цикл трикарбоновых кислот перерабатывает глюкозу и жирные кислоты в энергию

Кетоны и нейроны

Лечить эпилепсию голоданием советовал еще Гиппократ (ок. 460—370 гг. до н.э.). Со временем метод утратил популярность, а возродили его в 1911 году парижские врачи Г. Гельпа и А. Мари (G. Guelpa, A. Marie). Они пролечили таким образом 20 детей и взрослых и сообщили, что эпилептические припадки у больных стали менее тяжелыми. Так голодание стало популярным методом лечения в разных странах.

Спустя десять лет медики отметили, что в организме людей, которые голодают или потребляют слишком мало углеводов и много жира, образуются ацетон и бета-гидроксибутират. Тогда же американский врач Рассел Морс Уайлдер (Russell Morse Wilder) предположил, что польза голодания заключается в образовании большого количества кетоновых тел (кетонемии), которого можно добиться соответствующей диетой. Термин «кетогенная» предложил именно он. Эта диета разрешала больным детям 1 г белка на килограмм веса в день, 10–15 г углеводов, остальное — жиры.

Сидеть на диете можно дольше, чем голодать, и она неплохо помогала, но потом появились лекарства от эпилепсии, и диетотерапия забылась. О ней вспомнили после 1970 года, когда с помощью кетодиеты удалось вылечить от судорог двухлетнего мальчика Чарли, на которого не действовали лекарства. Чарли помогли в госпитале Джонса Хопкинса, где еще остались старые кадры, работавшие с кетодиетой в 1930-х годах. Современные двойные слепые клинические исследования подтвердили ее эффективность при лечении эпилепсии у детей и подростков. После трех месяцев лечения количество приступов уменьшилось, а сами они стали слабее.

Кетогенная диета помогает также людям с легкими когнитивными расстройствами и пациентам с болезнью Альцгеймера. У больных с такими нарушениями клетки мозга плохо поглощают глюкозу, хотя в мозге ее достаточно. При этом кетоновые тела мозг усваивает прекрасно, так что бета-гидроксибутират и ацетоацетат компенсируют дефицит энергии. Они также обладают нейропротекторным эффектом, поскольку подавляют образование разрушительных активных форм кислорода, стимулируют образование новых митохондрий и нормализуют передачу сигнала между нейронами. Поэтому специалисты считают, что обеспечение мозга кетоновыми телами поддерживает его когнитивные функции, и даже название такому подходу придумали — нейрокетотерапия.

Классическую кетогенную диету соблюдать сложно: всего одно лишнее яблоко среднего размера, и она нарушена. Все продукты приходится взвешивать, каждую калорию считать. Поэтому людям, которым действительно необходима нейрокетотерапия, приходится лечиться в клинике.

В 1971 году классическую диету модифицировали. Вместо триацилглицеридов, содержащих длинноцепочечные жирные кислоты, специалисты предложили использовать насыщенные жирные кислоты со средней длиной цепи, 6–10 атомов углерода. Они содержатся в кокосовом и пальмоядровом масле, большую их часть составляют каприловая (С8) и каприновая (С10) жирные кислоты.

Длинноцепочечные и среднецепочечные жирные кислоты отличаются физическими свойствами, и клетки их обрабатывают по-разному, потому что эти кислоты требуют разных ферментов. Среднецепочечные жирные кислоты из кишечника попадают преимущественно в печень, а в гепатоцитах без промедления оказываются в митохондриях, где и окисляются с образованием ацетил-КоА — источника кетоновых тел. Длинноцепочечные жирные кислоты окисляются не столь эффективно, значительная их часть снова превращается в триацилглицериды, которые отправляются на хранение, участвуют в синтезе фосфолипидов или выводятся из организма.

Поскольку среднецепочечные жирные кислоты оказалась более кетогенными, они позволяют сократить количество потребляемого жира, увеличив долю белков и углеводов. От этого рацион становится вкуснее и разнообразнее. В первоначальном варианте диеты пациенты должны были получать из жиров 70–75% энергии, в том числе 60% из среднецепочечных кислот, 15–18% из углеводов и 10% из белка. Оказалось, однако, что такой рацион может вызывать рвоту, диарею и боль в животе. Поэтому ее модифицировали так, чтобы получать из среднецепочечных жиров только 30% энергии. Обе диеты требуют ограничения калорий, пациентов ими пользуют в клинике.

В 2003 году в госпитале Джонса Хопкинса предложили использовать для нейрокетотерапии модифицированную диету Аткинса. Она не требует госпитализации, потому что менее строга и не ограничивает потребление белков и калорий. Кетогенных продуктов в ней примерно половина или две трети, 5–10% углеводов и, о радость, 30% белков. Такая диета гораздо вкуснее и разнообразнее предыдущих трех. Она предназначена для тех, кто плохо переносит ограничения классической кетогенной диеты или плохо на нее реагирует, и для любителей поесть. Поскольку диета должна обеспечивать здоровье нервных клеток, а не контроль веса, она ограничивает только потребление углеводов.

Самый мягкий вариант кетогенной диеты составлен из продуктов с низким гликемическим индексом. Это мясо, молочные продукты, некоторые фрукты, овощи и необработанные цельнозерновые продукты. Диета позволяет ежедневно съедать 40–60 г углеводов с гликемическим индексом менее 50. На жиры приходится 60%, на белки — 30%. Благодаря такому рациону удается избежать резкого увеличения уровня глюкозы после еды.

Кетогенные диеты действительно ослабляют эпилептические припадки и делают их более редкими, улучшают самочувствие пациентов с легкими когнитивными расстройствами и болезнью Альцгеймера. К сожалению, у такого лечения есть нежелательные побочные эффекты, которые зависят от диеты, возраста пациента и его заболевания и затрагивают разные системы органов. Это могут быть запоры, кишечные расстройства, тошнота и рвота, неприятный запах изо рта, головные боли, авитаминоз. Кетогенные диеты резко увеличивают концентрации свободных жирных кислот в крови, что вызывает желудочковую аритмию. Поскольку пациенты обычно немолоды и нездоровы, они могут и умереть. Длительное соблюдение классической кетогенной диеты увеличивает вероятность образования камней в почках. Дети на такой диете отстают в росте от сверстников, потому что им не хватает белка.

Чтобы избежать этих неприятных последствий, специалисты предлагают заменить кетогенную диету пищевыми добавками, в состав которых входят триацилглицериды со среднецепочечными жирными кислотами (по-английски medium-chain triglycerides, MCT), а также соли и сложные эфиры кетоновых тел. Почему жирные кислоты именно среднецепочечные? Потому что жирные кислоты с длинной цепью кетогенны только в том случае, когда человек голодает, придерживается кетогенной диеты или страдает диабетом. Среднецепочечные жирные кислоты образуют кетоновые тела даже в сытом организме и в присутствии углеводов. Кроме того, они могут проникать в мозг, в астроциты — клетки, которые питают и поддерживают нейроны, — и образовывать кетоновые тела прямо там, хотя и в значительно меньших количествах, чем в клетках печени. Поэтому МСТ можно использовать как кетогенные пищевые добавки к обычной диете, богатой углеводами.

Все больше экспериментальных данных и рандомизированных исследований с двойным слепым контролем свидетельствуют о том, что длительные, от нескольких месяцев до нескольких недель, курсы приема МСТ увеличивали содержание кетоновых тел в крови и активизировали их потребление в коре головного мозга. МСТ улучшали когнитивное состояние у пожилых пациентов с мягкой и умеренной деменцией, болезнью Альцгеймера и некоторыми другими неврологическими расстройствами, а также у больных сахарным диабетом 1-го типа с нормальным сознанием. Они благотворно действуют на когнитивные способности здоровых людей, повышая их работоспособность и производительность при выполнении некоторых тестов. Суточная доза МСТ колеблется от 12 до 56 граммов. Хотя МСТ влияет на энергетический обмен и нейротрансмиссию в головном мозге, это, скорее, профилактическое и поддерживающее средство, чем лекарство. Когда снижение когнитивных способностей доходит до определенного порога, добавка уже не спасает.

Вокруг больше углеводов, чем мы думаем, и кетогенные диеты непросто соблюдать

А нужны ли кетоны?

Все это время мы говорили о роли кетоновых тел, но оказалось, что нейропротекторные эффекты МСТ не всегда зависят от концентрации бета-гидроксибутирата. По-видимому, среднецепочечные жирные кислоты и сами действуют как нейропротекторы.

Обычно МСТ представляет собой смесь каприловой и каприновой жирных кислот. В последнее десятилетие ученые выяснили, что эти кислоты действуют по-разному. Эксперименты на животных показали, что каприновая кислота усиливает энергетический метаболизм и стимулирует увеличение числа митохондрий в нервных клетках, облегчает состояние больных эпилепсией мышей и действует как антиоксидант.

Возможно, это происходит потому, что каприновая кислота связывается с гамма-ядерным рецептором, активируемым пролифератором пероксисом (PPAR-γ). Этот рецептор регулирует обмен жиров и углеводов, в мозге обнаружен преимущественно в мироглии и астроцитах. Активация PPAR-γ подавляет разные противовоспалительные и воспалительные реакции и может быть одним из нейропротекторных механизмов. Каприновая кислота подавляет активность другого рецептора, AMPA, при участии которого происходит передача возбуждающих сигналов в синапсах нервной системы позвоночных.

У каприловой кислоты своя зона ответственности. Она, в частности, стимулирует синтез нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и АТФ в астроцитах.

Гамма-аминомасляная кислота

Чтобы как следует разобраться в действии разных компонентов МСТ на нервную систему, необходимы тщательные исследования, которые пока не провели.

МСТ дешевле, чем соли и эфиры кетоновых тел, и свободно продаются. К сожалению, пока мало известно о том, как добавки МСТ к обычному рациону влияют на обмен веществ. Хотя среднецепочечные свободные жирные кислоты в больших количествах гораздо менее токсичны для печени, чем длинноцепочечные, данные о том, как они влияют на содержание жиров в печени и общего холестерина в плазме, противоречивы. Как долгосрочный прием МСТ сказывается на метаболизме глюкозы и факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний, неизвестно. Пока не очень понятно, как лучше принимать МСТ — с едой или натощак, раз в день или небольшими порциями. Со всем этим необходимо разбираться, учитывая растущую популярность МСТ.

Директор тель-авивского Института эндокринологии, диабета и метаболизма медицинского центра Ассута и профессор Казанского национального исследовательского технологического университета Шмуэль Левит (Shmuel Levit) отмечает, что бета-гидроксибутират, составляющий около 87% всех кетоновых тел, служит наиболее предпочтительным сырьем для синтеза ГАМК. А ГАМК обладает уникальным нейропротекторным и нейрорегенеративным эффектом. Она усиливает образование митохондрий и энергетический метаболизм, улучшает передачу нервных импульсов, подавляет воспаление и окислительный стресс. Поэтому профессор Левит советует не отравлять себя избытком энергии в виде МСТ (энергетическое отравление провоцирует инсулиновую резистентность), а принимать курсами препараты ГАМК. Пожалуй, стоит последовать его советам, раз безопасность МСТ под вопросом.

Иллюстрация Сергея Тюнина