«Ванна» и новая связь

Химики-органики из США, превратившие циклические амины в труднодоступную конформацию «ванна», вовсе не пытались решить теоретическую задачу в области физической органической химии. Цель была иная: Мелани Сэнфорд и ее коллеги из Мичиганского университета получили связь углерод-углерод у центров с исключительно малой реакционной способностью («Nature», 2016, 531, 7593, 220—224, doi: 10.1038/nature16957).

Алициклические амины в конформации «ванна» можно использовать для присоединения арильных фрагментов к атому углерода, расположенному напротив атома азота

В ходе реакции атом азота, входящий в состав циклических аминов, связывается с палладиевым катализатором — это способствует тому, что шестичленный цикл принимает конформацию «ванна», а каталитически активный палладиевый центр сближается с атомом углерода цикла. На следующем этапе палладий внедряется в инертную связь С-Н, и в результате реакции с арилиодидом происходит образование связи С-С. Весь процесс можно формально рассматривать как замещение атома водорода при насыщенном атоме углерода на арильный фрагмент. Как предполагают исследователи, такая реакция мягкой активации связи С-Н может помочь получать новые химические вещества, в том числе и потенциально обладающие фармакологической активностью.

Приступая к экспериментам, исследователи опасались, что стратегия, основанная на конформационном переходе «кресло-ванна», не сработает. И не только из-за того, что «ванна» могла снова превратиться в привычное «кресло». По словам Сэнфорд, слишком часто аминогруппы сами вступают в реакции в присутствии металлокомплексных катализаторов, поэтому исследователи должны были как-то удержать аминогруппу от участия в нежелательных химических превращениях.

Проблему помогли решить фторамидный лиганд, который способствовал тому, что взаимодействие палладия со связью С-Н стабилизировало конформацию «ванна», и соль цезия, которая тормозила побочные реакции с участием аминогруппы. Как утверждает Сэнфорд, протокол реакции очень прост и самый сложный этап — это синтез палладиевого катализатора, который включает в себя экспериментально сложные и недешевые стадии с иодидом самария.

Сейчас исследователи разрабатывают более простой и дешевый метод производства катализатора, однако они полагают, что уже и в таком виде многие их коллеги оценят удобство и возможности нового протокола. Действительно, специалисты по комбинаторной и медицинской химии, получающие целые синтетические библиотеки с одним и тем же структурным элементом, как правило, прежде всего ставят задачу синтезировать много соединений, отличающихся незначительными деталями структуры. При этом они согласны мириться и с относительно низкими выходами продуктов, и с необходимостью применения дорогих реагентов.