От пенициллина — к фтортиазинону

Сегодня расскажу вам об очередном успехе нашей российской науки. Его можно назвать красивым словом «фтортиазинон», ласкающим слух химиков. Так называется новое биологически активное вещество, которое впервые в мире синтезировали у нас в России, в Национальном исследовательском центре эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи. Эту работу возглавляет доктор биологических наук, профессор Наиля Ахатовна Зигангирова.

Дружная команда Н.А. Зигангировой, впервые в мире создавшая новый антибактериальный препарат, который не вызывает резистентности у бактерий

Синтез нового органического соединения сегодня дело практически рутинное. Органическая химия достигла таких высот, что может синтезировать любое вещество по нарисованной структурной формуле, если она не противоречит законам химии. Здесь дело не в факте синтеза, кстати — шестистадийного, а в самом веществе.

Чем же так хорош этот фтортиазинон? А тем, что обладает удивительной антибактериальной активностью. Ну вот, скажете вы, еще один антибиотик. Мало их, что ли, в аптеках? Действительно, сегодня известно несколько тысяч натуральных и синтетических веществ, которые способны убивать или обезвреживать бактерии. Правда, лишь не более 5% из них используют сейчас в медицине. Просто потому, что остальные стали бесполезными — у бактерий развилась к ним устойчивость.

Вообще, люди используют антибиотики с очень давних пор. В Древнем Египте, Китае и Индии плесневелый хлеб прикладывали к гнойным ранам. Значит, подметили, что плесень исцеляет. Лишь спустя сотни лет, в 1928 году, шотландский микробиолог Александр Флеминг выделил из зеленой плесени первый антибиотик и назвал его пенициллином.

Пенициллин

Хотя, несомненно, Флеминг был не первым. В конце XIX века итальянец Бартоломео Госио выделил из плесени субстанцию, которая убивала возбудителя сибирской язвы. Потом француз Эрнест Дюшен обнаружил, что она разрушает палочку брюшного тифа.

Но раньше их всех был доктор медицины из Рязанской губернии Алексей Герасимович Полотебнов. Еще в 1873 году в России вышла его научная монография «Патологическое значение плесени», в которой он описал ее лечебное действие на гнойные раны и язвы.

Я это говорю вовсе не для того, чтобы подчеркнуть русский след в истории антибиотиков. Хотя и это тоже. Я просто обращаю ваше внимание, что в науке у любого открытия есть предыстория, его авторы всегда стоят на плечах предшественников. Преемственность — это один из фундаментальных принципов науки.

Но вернемся к антибиотикам. Они начали работать в медицине 80 лет назад, когда наладили массовое производство пенициллина и отечественного антибиотика крустозина, который сделала микробиолог Зинаида Виссарионовна Ермольева. Но уже с конца шестидесятых годов XX века медики стали замечать, что антибиотики как будто теряют силу. Так мир столкнулся с новой проблемой — устойчивостью бактерий к антибиотикам.

Бактерии оказались умными. Они научились защищаться, перестраивая себя самих. Делают они это с помощью мутаций. Причем процесс может протекать очень быстро, буквально за несколько дней.

Сегодня болезнетворные бактерии приспосабливаются к антибиотикам быстрее, чем изобретают новые виды лекарств. В результате внутри больниц бродят инфекции с множественной устойчивостью, которые крайне трудно лечить. А порой — и невозможно.

Если так пойдет и дальше, то любое воспаление легких, туберкулез или сепсис станут заболеваниями со смертностью близкой к 100%, как это было до изобретения пенициллина. По прогнозу международных экспертов, к 2050 году смертность от инфекций займет первое место. Просто нечем будет лечить пациентов. Да и хирургическое вмешательство станет проблематичным. В общем — ужас.

Вот почему создание антибактериальных препаратов от возбудителей внутрибольничных инфекций Всемирная организация здравоохранения называет критическим приоритетом, или приоритетом номер один. И вот именно такой препарат создан у нас, в России, в Центре Гамалеи — в том самом, который не так давно подарил миру вакцину «Спутник».

Фтортиазинон синтезировал кандидат химических наук Сергей Игоревич Луйксаар, заведующий лабораторией органического синтеза биологически активных молекул в НИЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи. На фото он показывает установку, на которой целевое вещество выделяют из финального раствора и отгоняют растворитель, чтобы вернуть его в технологический цикл.

Исследования в лаборатории Н.А. Зигангировой начались в 2008 году. Кстати, в Национальном исследовательском центре эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи создана технологическая платформа, которая позволяет проектировать и разрабатывать новые лекарственные препараты с нуля.

Исследователи поставили задачу создать препарат, который будет подавлять патогенные грамотрицательные бактерии — псевдомонады, клебсиеллы, хламидии, энтеробактерии и др., в том числе с множественной устойчивостью к антибиотикам, которые поражают разные внутренние органы и очень опасны. Новое лекарство должно действовать на широкий спектр зловредных бактерий и не вызывать у них устойчивости к препарату.

Первое, что делают ученые при создании нового лекарства, — выбирают мишень, которую должен поразить препарат и навсегда вывести из строя бактерию. Это этап фундаментальной проработки проблемы, когда приходится перелопачивать горы научной литературы. Но, кроме того, надо экспериментально доказать важность выбранной мишени для развития инфекции.

В лаборатории Наили Ахатовны выбрали консервативную мишень. Она есть у большинства зловредных бактерий, а вот у полезных микроорганизмов ее нет. Значит, поражая ее, лекарство не навредит полезным бактериям, нашим добрым соседям и симбионтам.

Мишенью стала система секреции III типа, которая защищает бактерии от клеточного иммунитета, то есть от иммунных клеток фагоцитов, которые поедают их. Система секреции III типа их разрушает и создает локальный иммунодефицит, при котором бактерии чувствуют себя очень комфортно.

Когда мишень определена, ставится следующая, непростая задача — надо найти молекулу, которая будет эту мишень ломать. Поэтому на втором этапе химики в лаборатории начали синтезировать подходящие молекулы. В результате они синтезировали более 600 соединений разных химических классов, которые потенциально могли бы стать лекарством.

Всех кандидатов испытали на моделях разных инфекций и выбрали самое лучшее вещество, ранее неизвестное, которое было эффективным, избирательным в отношении мишени и безопасным для человека. Фтортиазинон.

Этот лидер поражал большой круг патогенных бактерий, устойчивых практически ко всем известным антибиотикам. Где брали их ученые? Их передавали в лабораторию из отделений реанимации стационаров Москвы — например, мокроту пациентов, лежащих в больнице. Она содержала так называемые клинические изоляты, резистентные к большинству антибиотиков.

Итак, в 2010 году у исследователей было в руках весьма многообещающее биологически активное вещество фтортиазинон, из которого надо было сделать новый антибактериальный препарат.

Фтортиазинон

Как же работает фтортиазинон, если ему на пути подвернулась патогенная грамотрицательная бактерия? В отличие от всех других антибиотиков, он не убивает бактерии, а обездвиживает их. Бактерия продолжает есть и размножаться, но не двигается, а все время «лежит на диване». Почему? Потому что у нее под действием фтортиазинона перестает работать флагелла — жгутик, благодаря которому бактерия двигается. Весло сломалось — лодка не плывет.

А кроме того, фтортиазинон выводит из строя шприц, которым оснащена каждая зловредная грамотрицательная бактерия. Этот шприц, сконструированный из 25–30 белков, впрыскивает ядовитый инъекционный раствор, содержащий от четырех до тридцати разных веществ с разным назначением, цель которого — убить иммунные клетки.

Как только клетка иммунной системы, скажем — макрофаг, подберется поближе к бактерии, чтобы ее сожрать, бактерия приводит шприц в действие. Он прокалывает клеточную стенку макрофага и впрыскивает в него яд. Иммунная клетка погибает. Так вот, фтортиазинон не только выводит из строя шприц, он еще и останавливает секрецию ядов против иммунных клеток.

В результате мы получаем живую, но неподвижную бактерию со сломанной защитой. Она не может распространяться в организме и убегать от клеток иммунной системы, она не может пустить в ход свой ядовитый шприц. Теперь ее можно брать голыми руками. С такой безвольной и неподвижной мишенью макрофаги организма справляются легко.

А главное — это вещество не вызывает устойчивость у бактерий, то есть никакие резистентные штаммы не появляются. И, что тоже очень важно, не наносит вреда полезным микроорганизмам.

Поскольку вещество было совершенно новым, а механизм его действия на бактерии — оригинальным и необычным, эксперты особенно внимательно и придирчиво рассматривали результаты исследований фтортиазинона. Однако новый препарат не подвел. Доклинические испытания на животных показали, что ученые создали антибактериальный препарат широкого спектра действия, который обездвиживает и обезоруживает вредные бактерии и при этом не вызывает у них устойчивости. А токсичность очень низкая, ЛД50 меньше 5 г на килограмм.

В 2017 году в рамках государственного задания от Минздрава РФ начались клинические испытания. Они завершились в конце января этого года. В них участвовали 777 пациентов в 17 медицинских центрах Москвы, Санкт-Петербурга, Ростова-на-Дону, Перми, Ярославля, Оренбурга.

Это были пациенты с тяжелыми и осложненными инфекциями мочевыводящих путей, которые как раз и лечат антибактериальными препаратами. Проблема в том, что после стандартного лечения этого заболевания антибиотиками, спустя два-три месяца, инфекция возвращается, потому ее и называют рецидивирующей. А вместе с ней — высокая температура, болевой синдром и прочее. Пациент вновь вынужден ложиться в больницу. Конца и края этому процессу не было видно.

Пациентам, попавшим в экспериментальную группу клинических испытаний, повезло. Прием фтортиазинона в таблетках вылечил 75% участников. А еще через два-три месяца после окончания лечения и выписки рецидив возник всего лишь у 2–3% участников. И никакой развивающейся резистентности у бактерий. В общем — великолепный результат.

Ученые из Центра Гамалеи создали действительно антибактериальное средство нового поколения, не имеющее аналогов в мире, с необычным механизмом действия. Стратегия, которую использовали создатели препарата, оказалась верной и плодотворной.

Сейчас создатели нового препарата готовят документы для государственной регистрации, чтобы он стал доступен врачам.

Как видите, требуется не меньше 12—14 лет, чтобы родилось новое лекарство и появилось на рынке. И это при благоприятном стечении обстоятельств.

НИЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи готовится к регистрации по требованиям ЕАЭС нового антибактериального препарата — фтортиазинона. Наклейка, коробочка и инструкция уже готовы.

Возможно, со временем патогенные бактерии придумают, как противостоять фтортиазинону — ведь научились они защищаться от того же пенициллина. Но надо признать, что в истории с развитием устойчивости к антибиотикам заметную роль сыграли мы с вами, потому что начали злоупотреблять этими лекарствами и заниматься самолечением.

Наверняка среди вас и ваших знакомых есть те, кто сам назначал себе антибиотики во время простуды, гриппа или бронхита. Хотя эти вирусные заболевания антибиотики не лечат. А тут еще и продавали их без рецептов. Так что не надо чуть что хвататься за антибиотик. И тогда, возможно, у новых антибиотиков появится шанс задержаться в практической медицине подольше.

А я поздравляю Наилю Ахатовну Зигангирову и ее коллег с прекрасной работой, красивым открытием и большим успехом. Это то, что сегодня так необходимо не только нашей стране, но и всему миру.