Гадолиний: факты и фактики

Со времени открытия гадолиния Шарлем де Мориньяком прошло уж более 140 лет. Интересно, что этот элемент оказался первым, которому дали имя ученого — Иоганна Гадолина, члена-корреспондента Петербургской академии наук, а также академика Шведской и Ирландской королевских академий наук; он много сделал для изучения редких земель. Этот металл занял свое место в ряду лантаноидов. Давным-давно выяснили, что он обладает сильнейшим ферромагнетизмом, его соли могут сильно охлаждаться при распаде магнитного порядка, а тепловые нейтроны прямо-таки притягиваются ядром гадолиния и охотно в него врезаются, физики называют это большим сечением захвата, и по его размеру у гадолиния нет соперников. Последний раз мы рассказывали про него в 1971 году. С тех пор в судьбе этого элемента случилось немало изменений.

Иллюстрация Сергея Тюнина

Как именно открыли гадолиний? В энциклопедиях эта история дана столь кратко, что полезно напомнить некоторые подробности. Швейцарец Шарль де Мариньяк, занимая кафедру химии в Женевской академии, довольно долго подозревал, что элемент дидим (историю про него см. в «Химии и жизни» 2013 №1), на открытие которого претендовал швед Карл Мозандер, никакой не элемент, а смесь. Эту мысль подтверждали французы Марк Делафонтен и Лекок де Буободран. Работая в Париже, они выяснили: у разных образцов дидимовой земли (землями раньше называли оксиды элементов и их смеси) различаются спектры. И действительно, в 1879 году из дидима, выделенного из уральского минерала самарскита, они получили новый элемент — самарий. На следующий год Мариньяк отделил новую землю от дидимовой. В 1886-м году аналогичное вещество, но уже из минерала иттрия, получил де Буабодран. Он-то и назвал ее в честь Гадолина. А прославлен Гадолин тем, что, работая в Королевской академии Або (ныне Турку), открыл в 1793 году иттрий, чем фактически положил начало череде открытий редкоземельных элементов.

Зачем гадолиний медикам? Он служит контрастным агентом при проведении томографии методом ядерного магнитного резонанса (последний раз мы подробно рассказывали о непростой истории метода в октябре 1987 года). Идею о том, что контрастным агентом может служить ион парамагнитного металла, впервые высказал в 1982 году Вал Рунге из Медицинской школы Университета Вандербильдта. На ежегодном собрании Радиологического общества Северной Америки он рассказал о своих опытах с ионами разных металлов, в частности гадолиния, который показал самую высокую эффективность. А вскоре исследовательская группа из немецкой компании «Schering AG» (ныне это часть компании «BayerHealthCare») во главе с Гансом Вайнманом разработала и коммерческое соединение — хелат гадолиния, который стал прототипом всех современных усилителей контраста для ЯМР-исследований человека. В это соединении ион гадолиния спрятан внутри оболочки из органических молекул. В 1988-м гадолиниевые препараты разрешили применять в клинической практике, и с тех пор четверть всех исследований такого рода проводят, используя гадолиниевый усилитель контраста. Гадолиниевый препарат отлично справляется со своей работой, позволяя безопасно выявлять всевозможные нарушения кровообращения, нервной системы, фиксировать новообразования в мозгу, печени и других органах. Производство контрастных агентов быстро развивается, к ним пришивают молекулы, способные связываться с клетками определенных типов и ярко высвечивать точно выбранные ткани. Более того, в 2017 году дело дошло уже до получения цветных сканов ЯМР, когда используют два контрастных агента, различающихся по своему свечению: они высвечивают соответственно больную и здоровую ткани.

Ежегодно в мире с использованием таких препаратов проводят десятки миллионов томографических исследований. Более того, гадолиний способен послужить и средством борьбы: если сосредоточить его в опухоли, то ее можно не только увидеть на ЯМР-сканах, но и, точно наведя нейтронный пучок на цель, уничтожить. Правда, пока что дальше разговоров и отдельных экспериментов дело с гадолиниевой нейтрон-захватной терапией не идет.

На фото видно, что разные гадолиниевые препараты не в одинаковой степени подсвечивают один и тот же метастаз на последовательных сканах мозга пациента (ActaRadiol, 2009; 50(8):933—40)

Что мешает гадолинию стать средством от рака? Сначала о том, что ему помогает. Изотоп гадолиний-157 обладает самым большим сечением захвата нейтронов среди всех химических элементов; оно составляет 254 000 барн, тогда как у конкурента по нейтрон-захватной терапии, бора-10, всего 3837 барн (один барн — это примерно площадь сечения атомного ядра, то есть гадолиний собирает нейтроны с площади в сотни тысяч раз большей, чем занимает его ядро). Получается, что при использовании гадолиния плотность терапевтического пучка нейтронов может быть в сотни раз меньше, чем при использовании бора. Более того, при поглощении нейтрона гадолиний-157 не становится радиоактивным, потому что значительная доля полученной ядром энергии рассеивается в результате испускания электронов с внутренних оболочек атома. И это очень хорошо: такие электроны далеко не улетают, но тормозятся в соседних клетках и убивают их. Однако до сих пор не удается сконцентрировать такой поглотитель нейтронов в опухоли и удерживать его там необходимое время: процедура облучения занимает несколько часов.

В принципе, гадолиний в опухолях собирается, ведь они насыщены кровью, но должной концентрации достичь не удается. Повысить концентрацию именно гадолиния можно, используя его сильные магнитные свойства, например — ввести его в форме наночастиц и собрать их в нужном месте магнитом, но пока прогресса и тут нет. Другой способ — поместить препарат гадолиния в липосому, на поверхности которой пришиты молекулы, способные присоединяться к целевой клетке; такую работу ведут для лучшего выявления опухолей ЯМР-методами.

Если в будущем проблему концентрирования гадолиния удастся решить, в руках медиков окажется мощный метод, гораздо более безопасный, чем применение радиоактивных или химических препаратов. Впрочем, сейчас есть лишь отдельные клинические испытания нейтрон-захватной терапии с использованием не гадолиния, а бора: все-таки это не самый дешевый метод, он требует использования атомных реакторов или ускорителей. У нас такие опыты ставят в МИФИ и новосибирском Институте ядерной физики им. Г.И. Будкера, а дальше всех продвинулись в Финляндии, где в госпитале Мейлахти в 2019 году заработал специализированный ускоритель именно для нужд нейтронной терапии. Впрочем, в марте 2021 года М.В. Мишустин во время поездки в Новосибирск пообещал выделить почти миллиард рублей на обустройство отечественного центра нейтрон-захватной терапии.

Почему гадолиниевые препараты привлекли внимание защитников окружающей среды? Дело в том, что объемы применения гадолиниевого контраста огромны. Казалось бы, доза, получаемая пациентом при одном исследовании, ничтожна — миллиграммы на килограмм веса. При нормальной работе почек эта порция через несколько десятков минут выходит из организма естественным путем. И оказывается в канализации. А из нее гадолиний поступает в водоемы, ведь очистные сооружения не освобождают сточные воды от неорганических ионов. Так вот, объем использования медицинского ЯМР в развитых странах огромен: у лидера, ФРГ, за год проводят более 145 исследований на тысячу жителей; более 100 исследований проводят в США, Франции, Исландии, Японии. А всего за тридцать лет, с 1988 по 2018 год, в людей ввели, а затем из них вышло 460 млн доз гадолиниевых препаратов. По оценкам специалистов, сейчас таким путем каждый год в сточные воды ЕС попадает 19 тонн гадолиния, а США — 21 тонна. Этот гадолиний находят не только в стоке крупных городов, но и в сельской местности, ведь сельские жители тоже проходят ЯМР-обследования и после сеанса привозят гадолиний к себе домой.

Чем опасен гадолиний? Тем, что в ионной форме он весьма ядовит. Его ионный радиус почти такой же, как у кальция, а химическая активность выше, ведь у гадолиния на один валентный электрон больше, чем у кальция. В результате гадолиний замещает кальций, и ладно бы только в костях — он это делает еще и в жизненно важных кальциевых ферментах, тем самым нарушая их работу.

Эти неприятные свойства гадолиния были очевидны химикам, именно поэтому Вайнман заключил его опасный ион в прочную инертную оболочкуиз органических молекул и оставил лишь одно отверстие, в котором каждые несколько наносекунд сменяются все новые и новые молекулы воды. Ион гадолиния взаимодействует с их протонами, в результате чего и увеличивается яркость ЯМР-изображения. Считается, что гадолиниевый усилитель контраста очень стабилен и покидает человеческий организм без изменений. Однако в окружающей среде он, несомненно, будет распадаться хотя бы под действием ультрафиолета. Как влияет гадолиниевое загрязнение на обитателей водоемов и влияет ли вообще при достигнутом уровне, доподлинно неизвестно, однако сам факт загрязнения защитников природы уже волнует.

В чем состоит интрига с гадолиниевым контрастом? Уже в начале XХI века в связи с использованием гадолиния начала разворачиваться почти детективная история. После изобретения гадолиниевого контрастного агента долгое время считали, что в организме человека он абсолютно стабилен и никаких ионов из себя не выпускает. Но вот в 2006 году Томас Гробнер из больницы в Винер-Нойштадте, что в Нижней Австрии, решил разобраться с редким заболеванием — нефрогенным системным фиброзом. С 1997 года его стали изредка замечать у людей с серьезными нарушениями в работе почек. Внешне болезнь проявляется как потемнение и утолщение участков кожи, прежде всего вокруг суставов. Однако кожей дело не ограничивается: аналогичные изменения захватывают и оболочки на внутренних органах.

В 2006 году было известно 170, а сегодня уже 279 случаев этой болезни, которую от безысходности медики назвали идиопатической, то есть происходящей сама по себе. В своей клинике доктор Гробнер обследовал девять пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и подметил закономерность — у пятерых из них фиброз развился спустя 2—4 недели после ЯМР-исследования с гадолиниевым контрастом, кровь же была более закислена, чем у остальных четырех, свободных от фиброза. И причина стала понятна: виноват ион гадолиния, освободившийся из контрастного препарата. В норме препарат выходит быстро, за полтора часа, а при отказавших почках задерживается на несколько дней, и, видимо, запаса прочности у него не хватает. Однако даже освободившись, ион гадолиния не должен долго жить на свободе: он быстро переходит в нерастворимую форму, связавшись с фосфатами и карбонатами крови, отложится на костях либо в кровеносных сосудах. А вот если кислотность повышена, то и растворимость иона гадолиния оказывается больше. Вмешавшись в работу ферментов, он, вероятно, и вызывает болезнь.

Регулирующие органы США и ЕС провели расследование и пришли к выводу: да, некоторые формы препарата могут быть недостаточно стабильными. Поэтому при обследовании пациентов с больными почками не надо усердствовать с гадолиниевым контрастом, а если уж его применять, то следует использовать наиболее стабильные соединения.

Однако это были лишь первые раскаты грома. В принципе, еще до Гробнера, в 2004 году, американцы Уэндел, Крисса и Эндрю Гибби из Ривервудского центра диагностики наблюдали повышенное содержание гадолиния в костях людей, которым удалили бедренный сустав, а до того делали ЯМР-томографию. Аномалия составила до одного миллиграмма на килограмм костей. И вот после работы Гробнера такие результаты посыпались как из рога изобилия, и было установлено, что гадолиний действительно накапливается в костях. Это нехорошо, ведь материал костей постоянно обновляется, и, значит, скопившийся там гадолиний рано или поздно освободится, попадет в кровь и, если он будет в ионной форме, натворит бед. Впрочем, какого-то влияния этого фактора на здоровье замечено не было; возможно, в костях оказывался не свободный ион гадолиния, а в виде своего соединения.

В 2010 году обнаружили еще один склад гадолиния: Дэниэл Ся с коллегами из Медицинского университета штата Нью-Йорк проанализировал опухоли мозга из университетской коллекции и нашел в некоторых из них отложения фосфата кальция, в которых присутствовал гадолиний. Впрочем, вопрос, заместил ли гадолиний кальций в отложениях или спровоцировал их, остался открытым. После этого гадолиний стали тщательно искать в мозгах пациентов и нашли: у тех, кто проходил ЯМР-обследование, даже спустя годы наблюдалось гадолиниевое усиление контраста в двух областях мозга, отвечающих за координацию движений. Получается, гадолиний надолго там застревает, и чем больше было таких исследований у пациента, тем больше оставалось гадолиния. Причем проблемы с почками у пациентов отсутствовали, поэтому на медленное выведение препарата свалить проблему не получилось. Опять последовало разбирательство, и в 2017 году появилась рекомендация отказаться от использования одной из групп гадолиниевых препаратов. После этого следы гадолиния в мозге находить перестали.

Сколь опасно накопление гадолиния в мозге? Точного ответа на этот вопрос нет, хотя исследования самочувствия пациентов в первые три месяца после проведения ЯМР были: некоторые пациенты жаловались на боль, изменения кожи и замутненность сознания. Все это невозможно связать с теми областями мозга, где наблюдали накопление гадолиния. Выходит, что гадолиний на работе мозга никак не сказывается. Впрочем, в научной печати идет бурная дискуссия на эту тему.

Поможет ли гадолиний создать холодильник без компрессора? В 1996 году Виталий Пекарский, работая в Эймсовской лаборатории Минэнерго США (она со времен войны специализируется на редкоземельных элементах, в том числе уране), обнаружил, что у интерметаллида Gd₅(Si₂Ge₂) наблюдается гигантский магнитокалорический эффект, причем при комнатной температуре (сам эффект при температурах около абсолютного нуля был открыт в начале XX века). Суть эффекта в том, что при разрушении магнитного порядка в этом веществе его температура заметно падает. А разрушается порядок при исчезновении внешнего магнитного поля. На этом явлении можно построить холодильный цикл, однако до сих пор никто не смог этого сделать.

Многие крупные электротехнические компании, вроде «General Electric», не раз объявляли об успехе, научно-популярные издания подхватывали эти новости, суля холодильную революцию, но успехи так и остались скорее виртуальными. Более того, к 2017 году во Франции даже обещали наладить массовое производство таких холодильников и успешно потратили на эти цели грант Еврокомисси в полтора миллиона евро, однако проект благополучно закрылся, оставив несколько следов в Интернете, которые вскоре исчезнут.

Неприятности изобретателям доставляют как сама конструкция холодильника, так и свойства материалов: самый лучший материал, гадолиниевый германосилицид, очень дорог, да еще и хрупок, а магнитокалорические соединения марганца или никеля не обладают должной эффективностью. Положение неплохо описал Виталий Пекарский на открытии в феврале 2020 года в Эймсовской лаборатории стенда для испытаний магнитокалорических материалов: «Мы всегда были на острие игры с материалами для этой технологии, однако со временем мы поняли: единственное, что действительно мешает добраться до стадии внедрения, это разрыв между открытием материалов и разработкой системы охлаждения. Исследования в этих двух областях должны идти рука об руку, чтобы быть успешными. Теперь у нас есть необходимое оборудование». А стоит ли овчинка выделки? Есть мнение, что да: твердотельный холодильник по меньшей мере на 20% эффективнее имеющихся, и с его помощью проще использовать низкопотенциальное тепло земли для нагрева и охлаждения зданий. То есть бороться с глобальным потеплением.

Как гадолиний поможет искать нелегальные производства ядерного оружия? Так же, как и лечить рак — за счет уникально большого сечения захвата нейтронов. Нет, создаваемые детекторы не станут ловить нейтроны от подпольного ядерного реактора. Все гораздо интереснее. При ядерных реакциях, связанных с делением урана, образуется много антинейтрино. Изучая их поток, а также распределение по энергиям, можно определить, что происходит в реакторе. Это полезно знать и для оперативной диагностики, и для выявления фактов нецелевого использования АЭС: производства оружейного плутония. Чтобы поймать антинейтрино, в детектор наливают большой объем жидкости, содержащей много протонов, — воду или какое-либо органическое соединение. Антинейтрино, попав в протон, превращает его в позитрон и нейтрон, которые разлетаются в разные стороны с огромными скоростями. Позитрон сразу же порождает излучение Вавилова — Черенкова, которое фиксируют фотодетекторы. А для поимки нейтрона в жидкость как раз и добавляют гадолиний. Его атом, словив нейтрон, как мы уже знаем, выбрасывает электроны: они порождают вторую вспышку черенковского излучения. Наличие двух вспышек, разделенных определенным интервалом времени, свидетельствует: антинейтрино зафиксировано.

На этом принципе сейчас разрабатывают несколько детекторов. Отечественный, iDream (industrial Detector for Reactor Antineutrino Monitoring, промышленный детектор для мониторинга антинейтрино), создают с конца прошлого века НИИ ядерной физики МГУ им. М.В. Ломоносова и Курчатовский институт. Его размер будет небольшим, один кубометр, и он предназначен для размещения на территории АЭС. В 2020 году в МИФИ провели лабораторные испытания детектора; а по планам «Росатома» в 2021 году его установят на Калининской АЭС. Американо-британский детектор WATCHMAN (WATer Cherenkov Monitor of Antineutrinos, водный черенковский монитор антинейтрино) гораздо массивнее. Только его прототип, который делают с 2018 года, имеет вид цилиндра диаметром и высотой в 15 метров и вмещает 3,5 тонны воды. Его установят в соляной шахте Булби в Англии, и он станет следить за работой двух реакторов на расстоянии в 25 километров. А рабочий детектор сумеет проверять соблюдение режима нераспространения ядерного оружия с расстояния в сотни километров.

Не совсем понятно, как такой детектор определит местоположение реактора, занятого нелегальным изготовлением оружейного плутония, но, видимо, развитие техники измерений позволит решить эту задачу, и никакая противоправная деятельность не укроется от недреманного ока. А романтики надеются, что повторится давняя история, когда попытка космического мониторинга ядерных испытаний по гамма-активности привела к открытию удивительного и грозного явления — космических гамма-всплесков.

Вода с добавками гадолиния пригодится не только для выявления нарушителей запрета на ядерное оружие. Ее теперь используют во многих нейтринных экспериментах, например в детекторе ускорительных нейтрино, который запустили в январе 2020 г. в Лаборатории им. Э. Ферми. На фото — блок фотоумножителей, внутрь которого установят детектор с 25-ю кубометрами гадолиниевой воды