Хвала синтезу

Интерес к науке падает — я намерен с этим бороться». Так говорил профессор Корнеллского университета (США) Р. Гоффман в конце 1981 года, сразу после получения Нобелевской премии («Химия и жизнь» 1982 №5). Он не привык бросать слова на ветер: исполнение задуманного началось немедленно. Гоффман стал выступать с лекциями, публиковать увлекающие молодежь популярные статьи, написал поэму...

Один из вариантов публикуемой ниже лекции был прочитан им в МГУ им. М.В. Ломоносова. Примечательно, что крупнейший теоретик, связавший свою судьбу с квантовой механикой, превыше всего ценит не «вычислительную» химию, не могущество используемых ею ЭВМ, а традиционный, порой поспешно объявляемый отмирающим органический синтез, человеческую изобретательность, фантазию и мастерство.

Каждое творение удивительно. Нас восхищает прежде всего созданное природой: от таких простых вещей как изморозь, осевшая за ночь на огненно-красных кленах, до наисложнейшего создания — выношенного и рожденного в свет человеческого дитяти. Нас восхищает и сотворенное человеком: Вольфганг Моцарт с Лоренцо Дапонте и Элли Амелинг [1] в сопровождении английского оркестра, разделенные двумя столетиями, но совместно творящие арию «Voi che sapete» [2], до боли сладкозвучную и чистую. Или Дэвид Хокни, соединяющий полсотни наспех проявленных снимков в фотоколлаж, на котором мы вместе с Хокни и камерой, словно превратившись в глаз, то рассматриваем одно, то переводим взгляд на другое, то выделяем крупным планом какую-нибудь деталь фона. Или Фил Итон и Томас Коул, создавшие простую молекулу — кубан, в которой восемь атомов углерода с присоединенным к каждому водородом образуют куб:

Я хочу воспеть хвалу сотворению молекул — химическому синтезу. Этот удивительный процесс — сердце химии; он сближает ее с искусством, но в то же время столь очевидно логичен, что разработке его стратегии можно обучить даже вычислительную машину.

Но сначала поговорим о том различии между природой и человеком, которое мы только что затронули применительно к искусству, потому что оно имеет отношение и к химии. Не есть ли человек часть природы, а его действия разве не так же естественны, как рост цветка или закат солнца? И да и нет. Конечно, мы часть природы; об этом нам постоянно напоминает наше собственное тело. Но и искусство, и наука — это, очевидно, результат взаимодействия, иногда даже столкновения между природой, с одной стороны, и человеческим разумом или духом, с другой. Творения Моцарта и Хокни легко отличить от естественных сочетаний звуков или цветов: они сочинены. Мы видим в них, каждый по-своему, в меру своих возможностей, высший порядок, сотворенный разумом и руками их создателя.

Не надо забывать, что грань между разумом и природой весьма неопределенна. Разум в глубине своей, очевидно, биологичен, а чувства, благодаря которым и создаются, и воспринимаются образы, порождены нашим природным естеством. Может быть, даже само воздействие творений искусства на разум — то, из-за чего образы Хокни волнуют меня больше, чем какие-нибудь другие, — коренится, по крайней мере отчасти, в неких биологических особенностях мозга.

В химии эта грань между естественным и неестественным претерпела любопытные превращения. Прежние принципы различения органических и неорганических веществ были отброшены, когда в 1828 году Вёлер на примере мочевины впервые показал, что молекулы, целиком синтезированные из неорганических исходных веществ, идентичны тем, что содержатся в живых организмах. Но так был дан ответ лишь на один из многих вопросов; другие аспекты этой грани остаются в силе. Биохимия, по определению, занимается природой и механизмами основных химических процессов в живых организмах. Химики-синтетики говорят о биомиметических — имитирующих биологические процессы — методах. Есть синтез природных соединений, то есть создание молекул естественных, существующих в природе, в отличие от синтеза молекул, ранее на Земле не существовавших (неестественных?). По-своему размывает границу между естественным и неестественным генная инженерия: она использует цельные, живые организмы в качестве машин для производства молекул, которые мы могли бы создавать и синтетическим путем.

Но мы несколько отвлеклись; далее речь пойдет не о проблеме разума и материи, не о различиях между естественным и неестественным. Химики делают молекулы. Они, конечно, занимаются не только этим — изучают свойства молекул, создают теории о том, что делает молекулы устойчивыми, чем объясняется их форма или цвет; исследуют механизмы реакций, пытаясь понять, как молекулы взаимодействуют друг с другом. Но в основе их науки лежит молекула, созданная или естественным путем, или человеческими руками (как видите, мы снова натыкаемся на различие между естественным и неестественным). Не имея молекулы, нельзя изучить ни свойств, ни механизмов. Именно это делает химию главной среди естественных наук: и новые высокотемпературные сверхпроводники, и лекарство против СПИДа обязательно будут молекулами. Чем же еще они могут быть? Сначала кто-то должен их сделать — или выделить, если они существуют в природе, — и только потом можно измерять их электрическое сопротивление или биологическую активность.

Создание молекул сближает химию с искусством. Мы собственноручно творим те объекты, которые потом воспринимаем и изучаем. В точности то же самое делают писатели, художники и композиторы. По существу, именно этим химики отличаются от любых других ученых [3]. Математики тоже изучают объекты, которые создают сами, но эти объекты (что не умаляет их уникальности) — скорее мысленные конструкции, чем реальные структуры. В этом отношении к химии, пожалуй, приближаются лишь некоторые области техники. Может быть, именно этим объясняется то родственное чувство, которое в недавно вышедшем у нас романе Примо Леви «Разводной ключ» [4] рассказчик-химик испытывает по отношению к главному герою — строителю Фауссоне.

Давайте поговорим о разных видах синтеза, потому что существует не один, а много способов создавать молекулы.

1. Простейший. Вы берете вещество А — это может быть элемент или какое-нибудь соединение, — смешиваете его с веществом В, действуете на них теплом, светом, электрическим разрядом, — и в клубах вонючего дыма, в сопровождении вспышек света или взрыва на свет появляются красивые кристаллы нужного вам вещества С. Так обычно представляют себе химический синтез авторы комиксов. Однако среди химиков такой способ синтеза, вообще говоря, не считается признаком большой ловкости или хитроумия. За исключением, правда, тех случаев, когда при этом получается какая-нибудь интересная, ранее не существовавшая молекула. Например, четырехфтористый ксенон был изготовлен хотя и без всякой пиротехники, но зато примерно таким способом:

За этим синтезом стояли остроумные соображения Нила Бартлета, позволившие создателям XeF₄ предположить, что такое соединение может существовать…

2. Отчасти по плану, отчасти случайно. Так осуществляется огромное большинство химических синтезов. Вы имеете некое приблизительное представление о том, что собираетесь сделать: здесь разорвать связь, там образовать новую. Вам приходилось читать о подобных реакциях, проведенных с молекулами, напоминающими вашу, и вот вы пытаетесь проделать одну из таких реакций (или, чаще, поручаете это аспиранту). Реакция может получиться или не получиться — возможно, придется поколдовать с условиями, изменить температуру, в другом порядке добавлять реагенты, давая им больше или меньше времени на перемешивание. В общем, нельзя опускать руки после первой неудачи. Потом, на седьмой попытке, что-то происходит. В колбе остается нерастворимая бурая грязь. Но после того, как вы отделяете жидкую фракцию, экстрагируете ее другим растворителем и даете веществу закристаллизоваться, получаются прозрачные сиреневые кристаллы. Что это за вещество — то самое, которое вы хотели получить, или нечто другое? На этот случай существуют спектрометры по 100 000 долларов за штуку, литература и ваша собственная голова. Вместе взятые, они помогут точно определить, что же у вас вышло. Иногда это совсем не то, к чему вы стремились, иногда — то самое.

Вот пример такого синтеза — реакция, в которой образуется эффектный золотой кластер:

Миланские химики, открывшие эту реакцию, начали с простого комплекса золота. Они поместили его в такие условия (NaBH₄, этанол), при которых в некоторых других случаях возникали новые связи золото- золото. Экспериментаторы рассчитывали, что может произойти нечто интересное. Но я думаю, справедливости ради надо сказать: они не предвидели в точности, что именно выйдет, — хотя, и это очень важно, были готовы довести дело до конца и определить, что же за молекулы появились у них в колбе. На самом деле образовался замечательный кластер с одним атомом золота в центре и еще десятью снаружи, образующими икосаэдр без двух вершин.

Среди синтезов этого типа встречаются самые разнообразные варианты — от случаев, когда почти все идет в соответствии с первоначальным замыслом, до примеров чистого везения. Но не забудьте, что удача — это не только счастливая случайность, необходима еще и готовность ею воспользоваться. Важнейшая роль в таких синтезах принадлежит интуиции, опыту и зрелости. Здесь приходится, основываясь на неполной информации, делать выбор между альтернативами, не поддающимися точному анализу. Не случайно скороспелых гениев в химии, как и в литературе, почти не бывает: химическое творчество требует зрелости.

3. Промышленный синтез. Вот как делается в промышленности аспирин:

За год в США производится почти столько же таблеток аспирина, сколько долларов тратится на оборону.

Сначала из продуктов перегонки нефти выделяют бензол. Потом он реагирует последовательно с серной кислотой, гидроксидом натрия (щелочью), сухим льдом с водой и уксусным ангидридом. Получается ацетилсалициловая кислота, которая и есть аспирин <…>

Производство аспирина, как это часто бывает в тонком органическом синтезе, начинается с нефти. В данный момент это нас вполне устраивает: цены на нефть держатся низкие. Однако ее запасы ограничены, и в будущем химическую промышленность ожидают трудности. Перед ней встанет новая задача: научиться делать химические соединения на основе более обильных источников углерода — каменного угля, природного газа, CO₂.

Важная сторона всякого промышленного синтеза — безопасность. Процесс производства не должен вредить здоровью рабочих, а конечный продукт обязан быть безвредным для потребителя. С этой точки зрения не исключено, что аспирин, появись он сейчас, не получил бы разрешения на продажу без рецепта.

Решающую роль в промышленном синтезе играет себестоимость. Желательно, чтобы исходные продукты были как можно ближе ¦к первичным стихиям: земле, воздуху, огню и воде (впрочем, и огонь в последнее время становится дороговат). В синтезе аспирина все нужные реагенты входят в первые полсотни самых массовых и самых дешевых химических продуктов. Экономические соображения заставляют производителей стремиться и к наибольшей эффективности синтеза. Если какой-нибудь этап синтеза дает выход 90% (то есть получается 90% от теоретически возможного количества; о выходе реакций мы еще поговорим дальше), то повышение эффективности с помощью нового катализатора до 95 % может означать дополнительную прибыль в миллионы долларов. В прошлом поиск способов усовершенствовать процесс часто велся по принципу «берите с полки реагенты один за другим и пробуйте». Сегодня наиболее передовая часть промышленности вкладывает деньги в изучение механизмов реакций — такой путь улучшения технологии гораздо рациональнее.

Давление конкуренции, толкающей к снижению себестоимости, также служит важным стимулом к творчеству в промышленном химическом синтезе. Если синтез не получается, «чистый» химик может бросить его и заняться какой-нибудь другой увлекательной проблемой, что он обычно и делает. Для химика же, работающего в промышленности, этот путь закрыт — он (или она) не может отступиться и продолжает работу, пока не найдет оригинальное решение.

4. Плановый синтез. Большинство шедевров синтеза появилось на свет именно в среде химиков, занимающихся фундаментальными исследованиями. Здесь не так ощутимо давление себестоимости (хотя оно чувствуется и здесь). Это раскрепощает воображение, и в результате появляются замечательные образцы синтеза. Один из них — уже упоминавшийся кубан. Это соединение искусственное; оно было создано не ради предполагаемой пользы [5], а просто потому, что оно красиво — в простом пифагорейском значении слова. Это вещество было создано еще и потому, что оно, можно сказать, существовало всегда — дело было только за тем, чтобы кто-то его создал.

Синтезировать кубан пытались и другие, но только Итон и Коул в 1964 г. добились успеха. Вот схема из их статьи, показывающая, как им это удалось.

Мы видим десять молекул и девять соединяющих их стрелок, которые означают реакции. Над стрелками вкратце описаны условия реакций. Каждая реакция может включать от пяти до двадцати различных физических действий: отвешивание реагентов, растворение их, смешение, перемешивание, нагрев, фильтрация, сушка и т.д. Любой такой шаг может продолжаться час, но может потребовать и неделю. К тому же на схеме не показаны те трудоемкие и хитроумные аналитические процедуры, которые необходимы для отождествления этих промежуточных молекул.

Завершает цепочку синтезов кубан. Его химическое обозначение — просто многогранник; профессионал, знакомый с химической тайнописью, знает, что каждая его вершина означает группу CH. Начинается же синтез с молекулы 1. Она выглядит не такой уж простой — можно было ожидать, что строительство начнется с легко доступных материалов. На самом деле исходное вещество I приготовить несложно: авторы синтезировали его раньше, в три этапа, из другого вещества, которое обходится в несколько центов за грамм.

Под каждой стрелкой проставлены проценты. Это выход реакции — действительно получаемая часть теоретически возможной массы продукта. Если вы начнете с молекулы С₁₀O₂Br₂H₆ и превратите ее в С₁₂O₃Br₂H₁₀ (I—II), то вы добавите к веществу I два атома углерода, один — кислорода и четыре — водорода. Каждый атом имеет определенную массу; их соотношение примерно таково: C—12, O—16, Br—80, H—1. Таким образом, если вещества I было, скажем, 318 г (то есть 1 моль), из него можно получить 362 г вещества II. Добавка в 44 г — это относительный вес присоединенных к молекуле атомов C, O и H, и получить больше вещества II невозможно.

Наши синтетики получили 85% этого теоретического выхода. В последующих реакциях выход составлял от 30 до 98%. Вы можете подумать, что авторы указали эти выходы только для того, чтобы подчеркнуть высокую производительность процесса. Действительно, нетрудно подсчитать, сколько бочек исходного вещества I понадобилось бы для получения одного-единственного миллиграмма кубана, если бы производительность каждого этапа составляла 10%. Но это не главная причина, почему авторы указали процент выхода.

Выход химической реакции — критерий эстетический. Чтобы это было понятнее, представьте себе, что означал бы выход всего в 10%. Реакция — это последовательность физических манипуляций, производимых человеком, которому свойственно ошибаться и который пользуется инструментами, далекими от совершенства. Выход в 10% может, например, получиться, если вы, переливая раствор из колбы в воронку, 90% его разольете. Небрежная работа не ценится нигде — ни в науке, ни в искусстве.

Но представьте себе, что все операции выполнены безукоризненно, ваше мастерство несомненно, но вы все равно получаете 10%-ный выход. На этот раз виноваты не руки, а голова. Природа не пожелала следовать вашему замыслу, а решила найти для 90% взятого вещества какое-то другое применение. Это свидетельствует о том, что разум не восторжествовал над материей, и ваш план ни у кого не вызовет восхищения: должен существовать какой-то другой, лучший способ провести эту реакцию. Когда же реакции одна за другой идут с таким высоким выходом, как в синтезе кубана, это верный признак изящества выбранного решения.

Стратегии синтеза присуща высшая логика. Планирование многоступенчатого синтеза напоминает составление шахматной задачи. Ее завершение — кубан — соответствует матовой позиции. К ней ведут определенные ходы, совершаемые по правилам, которые в химии гораздо интереснее и разнообразнее, чем в шахматах. Цель химика-синтетика состоит в том, чтобы воссоздать вполне обыкновенную на взгляд позицию, которая могла стоять на доске десять ходов назад. Но от нее шахматист (или группа химиков) с помощью хитроумной комбинации переходит к заданной матовой позиции, что бы ни предпринимал упорствующий противник, самый грозный из всех противников — природа.

Логический аспект синтеза дает возможность создавать компьютерные программы, которые придумывают новые синтезы, соперничая с разумом химика-синтетика. Разработка таких программ — интереснейшее поле деятельности как для исследователей в области искусственного интеллекта и экспертных систем, так и для химиков. Подобное программирование имеет и познавательную ценность: в ходе работы над программами химики, анализируя свои мыслительные процессы, узнают много нового о своей собственной науке. Такими программами сейчас широко пользуются в некоторых промышленных лабораториях — в шаблонных случаях они оказываются полезными. Но может ли программа придумать такой синтез, что если его удастся провести, он будет достоин публикации в хорошем химическом журнале? Специалисты по компьютерному синтезу доказывают обширные возможности своих программ, как правило, тем, что эти программы предлагают точно такие же пути решения трудных задач, какие до этого уже придумали безо всяких компьютеров толковые химики. Но я все еще жду, когда в печати появится статья, которая начнется так: «Новое противовирусное средство буссакомицин-Ф-17, выделенное из плесневого гриба Castela manuelensis, представляет большой интерес. Мы попытались провести полный синтез этого вещества, имеющего в своей молекуле 15 асимметрических центров, но успеха не добились. Тогда мы обратились за помощью к программе МАГНАСИН-3, которая предложила оправдавшийся впоследствии путь синтеза, показанный на рис. 1…»

Такова уж человеческая психология: нам трудно признать, что нас можно заменить программой для компьютера; вот разве что других…

Химический синтез, очевидно, не что иное как процесс строительства. Поэтому в нем имеют большое значение соображения архитектоники и архитектурной эстетики. Обратите внимание на то, что промежуточные продукты в синтезе кубана сложнее, чем исходные вещества и конечный продукт. Почему это так? Дело в том, что для удержания отдельных элементов конструкции на месте, пока идет сборка других ее частей, приходится устраивать подмости. Обратите внимание на обстоятельство, которое позволяет понять еще некоторые тонкости. В веществе I есть две кетогруппы CO. В ходе реакции I→II авторы превращают одну из них («верхнюю») в пятичленное кольцо, оставляя другую в покое. Затем они принимаются и за другую кетогруппу, заменяя ее сначала на СООН (III→IV) потом на (СН₃)₃СООСО (IV→V), потом на H (V→VI). В реакции VI→VII они раскрывают эту вторую кетогруппу, а потом начинают подвергать ее тем же насильственным превращениям, что и первую (VII→VIII→IX→Х). Сколько затрачено усилий! Почему бы не сделать и то и другое разом?

Этот пример дает вам представление о защитных группировках, которые служат для того, чтобы подпереть или укрыть одну часть молекулы, пока в другой части происходят превращения, после чего защитные группировки удаляют. Впервые синтезируя кубан, Итон и Коул опасались, что такое молекулярное сооружение окажется нестабильным. Поэтому они продвигались осторожно, понемногу, и пользовались такой защитной стратегией.

Они беспокоились напрасно. Сегодня мы знаем, что на самом деле обе кетогруппы CO могут быть преобразованы за один этап. То обстоятельство, что такая попытка не была сделана, когда молекула строилась впервые, ни в коей мере не убавляет достоинства этого крупного достижения синтеза. Оно лишь показывает, что этому виду человеческой деятельности, как и любому другому, свойственна историчность: нечто было сделано пусть не так красиво, как можно бы сделать сегодня, пусть осторожно и понемногу, но все же сделано впервые — человеческими усилиями и человеческим разумом.

Синтез — это строительство, но строительство удивительное, в котором не участвуют руки. Это далеко не то же самое, что сколотить из досок ящик в форме куба или даже возвести виллу по Палладио. В колбе, где идет реакция, находится не одна, а 10²⁰ молекул. Все они крохотные, все хаотически мечутся вокруг, каждая на свой манер. И все-таки в среднем они оказываются вынужденными сделать то, чего мы от них хотим, подчиняясь лишь внешним макроскопическим условиям, в которые мы помещаем колбу, и непреложным законам термодинамики. Мы по своей воле творим порядок в небольшой области пространства, увеличивая беспорядок, царящий вокруг.

Дело не просто в том, что к химическому синтезу приложимы некоторые эстетические критерии искусства. Я убежден, что он и есть искусство. И в то же самое время синтез — это логика. Вот что писал об этом один из современных его мастеров Э. Дж. Кори: «Химик-синтетик — не только логик и стратег; он — исследователь, в значительной мере склонный фантазировать, упражнять воображение, творить. Эти дополнительные черты вносят в синтез элемент артистизма, который вряд ли можно включить в число основных принципов синтеза, но они вполне реальны и крайне важны… Можно утверждать, что многие самые выдающиеся исследования в области синтеза сочетают в себе два различных научных подхода: с одной стороны, это воплощение идеи дедуктивного анализа, основанного на известной методологии и существующих теоретических знаниях, с другой — новаторство и полет фантазии. Всякий раз, когда какая-нибудь задача бросает вызов творческим способностям, оригинальности и силе воображения химика-сиитетнка, ее притягательная сила неизменно достигает пределов, несоизмеримых ни с какими практическими соображениями».

Перевел с английского
А. Иорданский

[1] — Современная голландская певица. — Прим. перев.
[2] — «О вы, кто знает...» — начало арии из оперы Моцарта «Свадьба Фигаро»; Л. Дапонте (1749—1838) — автор ее либретто. — Прим. перев.
[3] — Эта мысль была высказана М. Бертло во втором томе «Chimie Organique Fondee sur la Synthese». Приношу благодарность Жану-Мари Леиу, который обратил на это мое внимание. — Здесь и далее прим. авт.
[4] — Название книги в оригинале — «La Chiave a Stella, (Турин, 1978).
[5] — Сейчас, двадцать лет спустя, промышленность проявляет некоторый интерес к производным кубана, которые могут найти применение в качестве лекарств, взрывчатых веществ и топлив. Они производятся сейчас на опытных установках в килограммовых количествах.

См. также:
Поиски соответствия (1982 №5)
Особый химический взгляд (2011 №9)
Интуиция (2011 №9)
Удивленный химик (2011 №9)
Хоффману — 80! (2017 №12)
«Кислород» (2017 №12)