Фруктозный синдром

Более полувека назад ученые обнаружили, что диеты с высоким содержанием фруктозы провоцируют ожирение. При этом фруктозу продолжали добавлять во многие продукты и активно рекомендовали диабетикам как заменитель сахара. Однако у этой порочной практики есть и положительная сторона: вынужденно исследуя последствия неумеренного потребления фруктозы, ученые узнают много нового о метаболических заболеваниях.

Фруктоза превращается

Фруктозу в некотором количестве едят все — она содержится во фруктах и меде. Однако в западной диете ее основными источниками служат столовый сахар (сахароза), состоящий из фруктозы и глюкозы, и обогащенный фруктозой кукурузный сироп. Принято было считать, что такой сироп полезнее обычного сахара, потому что в нем меньше глюкозы, а глюкоза ведь вредна диабетикам. Поскольку сахар и кукурузный сироп добавляют во многие продукты и напитки, приверженцы западной диеты получают из фруктозы до 20% всей энергии.

Важно не только количество вредного продукта, но и форма его поглощения. Одна большая порция сахара вреднее нескольких маленьких, сахаросодержащие напитки вреднее сладкой плюшки, потому что жидкие продукты усваиваются легче твердых. Именно сладкие напитки вносят самый большой вклад в потребление фруктозы, причем во время пандемии COVID-19 их стали пить больше.

Допустим, мы тоже отведали напитка (или побаловали себя персиком). Что дальше? А дальше сложные сахара расщепляются и освободившуюся фруктозу поглощают клетки тонкого кишечника, энтероциты. Проникновение фруктозы в клетки обеспечивает специальный белок — фруктозный транспортер GLUT5. Есть и другие белки с такой функцией, но этот главный. Мыши, лишенные GLUT5, отлично себя чувствуют, если едят мало фруктозы, но от богатых фруктозой кормов у них пучит живот и развивается диарея. Такая же участь ожидает маленьких детей, которые пьют много фруктовых соков. Симптомы желудочно-кишечного расстройства проходят, если умерить потребление фруктозы. Фруктоза, не всосавшаяся в энтероциты, достигает толстого кишечника, где ее перерабатывают местные бактерии. Но с большим количеством сахара им не справиться, и в кишечнике начинается брожение.

Энтероциты содержат ферменты, превращающие фруктозу в глюкозу, которая выходит в кровь. Но некоторое количество поглощенной в кишечнике фруктозы этой участи избегает и попадает в кровоток в непереработанном виде. Нормальная концентрация циркулирующей глюкозы натощак составляет 5 мМ, фруктозы — менее 0,02 мМ.

Из крови простым сахарам одна дорога — в печень, где им предстоят биохимические преобразования. Они начинаются с фосфорилирования, то есть присоединения фосфатной группы (см. «Химию и жизнь» 2016 №3). Для этого необходимы АТФ (аденозинтрифосфат) и ферменты, которые переносят фосфатную группу с молекулы АТФ на молекулу сахара. (АТФ при этом превращается в аденозиндифосфат, к которому впоследствии присоединяется фосфатная группа, и он снова становится АТФ.)

Фосфорилирующие ферменты для глюкозы и фруктозы разные.

Активность фермента, фосфорилирующего глюкозу, зависит от концентрации продуктов реакции. Когда концентрация достигает определенного уровня, фермент прекращает работу, а излишки глюкозы, если они есть, переходят в нерастворимую форму, гликоген, и в таком виде хранятся, пока не понадобятся. Затраты на фосфорилирование клетка восполняет за счет молекул АТФ, которые образуются в ходе текущих биохимических реакций. Если человек или животное питается скудно и наличного аденозинтрифосфата не хватает, его извлекают, расщепляя жировые запасы. При гиперкалорийном питании избыток энергии откладывается в жир. В результате при метаболизме глюкозы концентрация АТФ в клетке остается постоянной.

Фосфорилирование фруктозы происходит иначе. Фосфатную группу к нему присоединяет фермент фруктокиназа, она же кетогексокиназа, обозначаемая латинскими буквами КНК (ketohexokinase). Активность фруктокиназы не зависит от концентрации конечных продуктов, и она фосфорилирует всю имеющуюся фруктозу, причем так быстро и активно, что большая порция фруктозы резко снижает количество АТФ и свободных фосфатов. Так, у людей, выпивших раствор фруктозы, уровень АТФ в печени падал на 20%, а при внутривенном введении — на 60–70%. При этом фосфорилированная фруктоза (фруктозо-1-фосфат) не дает восполнять израсходованную АТФ, и дефицит энергии компенсировать нечем.

Такое падение концентрации АТФ не угрожает выживанию, но включает сигнал тревоги: энергии не хватает, ее надо запасать, а то, что есть, сохранять. Поэтому запасы жира не расщепляются и расход АТФ не возмещают; большая часть потребленных калорий уходит в жир.

Второе следствие истощения запасов АТФ — синтез мочевой кислоты. АТФ, отдав фосфатные группы, превращается в аденозинмонофосфат. Восстановиться он не может, накапливается в клетке, и из него образуется мочевая кислота. Синтез мочевой кислоты приводит к образованию активных форм кислорода, преимущественно перекиси водорода, вызывающей окислительный стресс в митохондриях. Стресс подавляет образование и восстановление АТФ и стимулирует серию ферментативных реакций, ведущих к образованию жиров. Со временем концентрация АТФ в клетке восстанавливаются, но за счет резкого увеличения жировых запасов.

Через несколько дней или недель фруктозного питания у животных развивается резистентность к лептину (гормону сытости), они много едят, причем пищу предпочитают калорийную, сладкую и жирную, и продолжают набирать вес.

Биохимические пути причудливо переплетаются: за одну ниточку потянешь, по всей сети отзовется. Фруктозо-1-фосфат влияет на фактор транскрипции, который активирует бескислородное расщепление глюкозы (гликолиз) и таким образом адаптирует клетки к нехватке кислорода. Эта защита увеличивает выживаемость энтероцитов, приводит к удлинению кишечных ворсинок. В результате увеличивается всасывающая поверхность кишечника, что может увеличить поглощение энергии и потенциально способствовать ожирению в среде с высоким содержанием калорий.

Итак, фруктоза стимулирует потребление пищи и снижает расход энергии в состоянии покоя, оба эти обстоятельства могут быть причиной ожирения, с которым связаны такие заболевания, как диабет, неалкогольная жировая болезнь печени, хроническое системное воспаление и подагра (спасибо мочевой кислоте).

А может, фруктоза не виновата, а просто кто-то слишком много ест? Исследователи из разных стран под руководством американского специалиста по ожирению Ричарда Джонсона (Richard Johnson) четыре месяца кормили крыс пищей с высоким содержанием фруктозы или сахарозы и сравнивали с диетами той же калорийности, в которых фруктозу заменили крахмалом.

Оказалось, что животные, получавшие одинаковое количество калорий, набирали сходный вес вне зависимости от того, содержала диета фруктозу или нет. Хотя крысы, получавшие сахарозу или фруктозу, толстели чуть больше, разница была недостоверной, то есть жирели они в основном за счет переедания.

Калории, безусловно, важны. Но это не значит, что фруктоза оправданна. Во-первых, в данном случае фруктоза у крыс усваивалась преимущественно в кишечнике, а все беды происходят от ее метаболизма в печени. Экспериментально доказано, что нокаут гена КНК, который работает в кишечнике, усугубляет метаболическое заболевание, вызванное фруктозой, тогда как специфическое отключение печеночного KHK от этого заболевания защищает. А во-вторых, глюкоза или продукты с высоким гликемическим индексом, в том числе крахмал, могут вызвать синтез фруктозы в печени. Об этом синтезе мы поговорим чуть позже.

Джонсон с соавторами поили 10%-м раствором глюкозы обычных мышей и грызунов, лишенных гена КНК. Контрольные мыши заметно прибавили в весе, у них развилась жировая дистрофия печени и резистентность к инсулину, но уровень фруктозы в печени также оказался высок. Мыши, лишенные KHK, не в состоянии усваивать фруктозу. Они потребляли такое же количество глюкозы, но ели меньше корма, и, хотя у них развилось легкое ожирение, они весили примерно вдвое меньше, чем контрольные животные. Жировая дистрофия печени и резистентность к инсулину были минимальными. Исследователи заключили, что глюкоза, вероятно, вызывает некоторое ожирение, но основным механизмом, с помощью которого углеводы с высоким гликемическим индексом вызывают ожирение и метаболический синдром, служит эндогенное образование фруктозы.

Хотя увеличение веса связано с чрезмерным потреблением калорий, другие вредные эффекты фруктозы проявляются даже при скудном питании. В одном из экспериментов Джонсон с коллегами посадили крыс на диету с малым количеством калорий и высоким содержанием сахарозы. У крыс развивалась тяжелая жировая дистрофия печени, резистентность к инсулину и гипертония, позже — диабет и воспаление островков Лангерганса, вырос уровень триглицеридов в крови. У контрольных животных, которые получали крахмал, наблюдали только легкую резистентность к инсулину.

Эти исследования подтверждают, что метаболический синдром не всегда сопровождается значительным увеличением веса. Неалкогольная жировая болезнь печени встречается даже у сухощавых людей, особенно если они страдают избытком мочевой кислоты.

Фруктоза для жизни

Итак, потребление фруктозы может привести к увеличению веса, висцеральному ожирению (это когда жир откладывается на животе), инсулиновой резистентности, повышенному содержанию липидов в крови, гипертонии, ожирению печени, системному воспалению и некоторым другим симптомам того состояния, которое мы называем метаболическим синдромом. Но эти же симптомы наблюдаются у животных, готовящихся к спячке. Поэтому некоторые исследователи считают, что вместо термина «метаболический синдром» правильнее использовать «синдром накопления жира».

По мнению Ричарда Джонсона, мы имеем дело с эволюционной биологической реакцией, которую ученые назвали переключателем выживания. Реакция призвана обеспечить животное необходимыми ресурсами в неблагоприятных условиях, и механизм должен заработать до того, как ресурсы станут дефицитными.

Как запускается это переключение, не вполне понятно. В естественных условиях оно начинается с активного эндогенного синтеза фруктозы в печени. Но этот синтез может происходить и в других органах: в головном мозге при гипергликемии, в сердце, сосудах и почках при ишемии (недостаточном кровоснабжении). Глюкоза под действием фермента альдозоредуктазы превращается в многоатомный спирт сорбитол, который затем окисляется до фруктозы под действием сорбитдегидрогеназы. Альдозоредуктазу активирует либо стресс (обезвоживание, голодание, недостаток кислорода, ишемия), либо диета (сахар и легко усваиваемые углеводы, соленая пища, еда со вкусом умами и алкоголь, а также сама фруктоза).

Большинство исследований, оценивающих выработку эндогенной фруктозы, проводили на лабораторных животных, однако и о людях кое-что известно. Так, в организме молодых взрослых людей с нормальным весом может образовываться более 5 г фруктозы в день, а после употребления безалкогольных напитков с высоким гликемическим индексом это количество утраивается и сопоставимо с количеством фруктозы, которое содержится в банке сладкой газировки.

Что же полезного в том состоянии, которое называется метаболическим синдромом и у людей считается болезнью?

Фруктоза вызывает голод и жажду, вынуждая животных искать еду и объедаться, способствует более эффективному усвоению пищи, стимулирует образование жировых запасов, с которыми можно и поголодать, и не замерзнуть, и даже в спячку залечь. Поиск пищи требует расхода энергии, но фруктоза снижает энергозатраты в состоянии покоя, что позволяет компенсировать потерю калорий в активном состоянии. Из-за развившейся инсулиновой резистентности скелетные мышцы и жировые клетки поглощают меньше глюкозы, поддерживая ее высокую концентрацию в крови, благодаря чему обеспечены топливом клетки мозга, мало зависящие от инсулина.

Образование мочевой кислоты вызывает воспаление, то есть активирует работу разных клеток иммунной системы, которые защищают от инфекций.

Снижение митохондриального окислительного фосфорилирования и стимуляция гликолиза уменьшает потребность организма в кислороде. Если это продолжается недолго, то помогает пережить локальную ишемию, если долго — может привести к воспалению и фиброзу.

Животным в неблагоприятных условиях необходимо поддерживать надежное кровообращение, и мочевая кислота повышает артериальное давление.

Еще один жизненно важный ресурс — вода. Если попить негде, воду можно получать из жировых запасов, что и делают пустынные и морские млекопитающие и птицы во время долгих перелетов. Метаболиты фруктозы стимулируют не только образование жира, но и выработку гормона вазопрессина, который удерживает воду в организме.

Соль вызывает гиперосмолярность и состояние, подобное обезвоживанию. Поэтому переключатель выживания реагирует на соль как на потерю воды, активируя синтез фруктозы и вазопрессина. Кстати, люди с ожирением едят много соленого, у них наблюдаются признаки обезвоживания и уровень вазопрессина высок. Большое количество воды может частично купировать и даже обратить вспять признаки метаболического синдрома. Эти исследования показывают, что переключатель выживания неразрывно связан с питательным веществом (фруктозой), отходами метаболизма (мочевой кислотой) и гормоном (вазопрессином) и что ожирение действительно является гормональным расстройством.

Переключение выживания — процесс временный и, как выясняется, в природе абсолютно нормальный. Животные переходят в режим накопления в период сытости, а во время голода все накопленное расходуют. А людям из этого режима выйти сложно, и он приводит к болезненным последствиям. Происходит это по двум причинам. Одна из них — появление «бережливых генов».

«Бережливые гены» — мутации, которые способствуют более эффективному запасанию жира и увеличению индекса массы тела. Они возникли у предков современного человека и человекообразных обезьян, так как повышали шансы на выживание в голодное время. Первой была мутация в гене витамина С, произошедшая примерно 61 млн. лет назад. Витамин С — антиоксидант, способный блокировать эффекты фруктозы. Возможно, эта мутация обеспечила преимущество ранним приматам, пытающимся выжить в условиях «ударной зимы», наступившей после падения астероида, который положил конец Меловому периоду.

Другая мутация, точнее, серия мутаций, первая из которых появилась около 24 млн. лет назад, полностью уничтожила ген уриказы — фермента, расщепляющего мочевую кислоту. В результате метаболизм фруктозы у приматов сопровождается ростом концентрации мочевой кислоты. Она способствует накоплению жира, что полезно в холодное и голодное время. У крыс уриказа работает, но если ее подавить, то у крыс легко развивается метаболический синдром. Вообще, крысы и мыши менее чувствительны к действию фруктозы, чем люди.

Вторая причина — западная диета, богатая продуктами, которые содержат фруктозу или способствуют ее образованию. Например, сочетание жира с фруктозой или сахарозой резко увеличивает накопление жировых запасов, и вес растет быстрее, чем от каждого из продуктов по отдельности. Это сочетание противоестественное, в природе оно не встречается, там есть пища либо сладкая, либо жирная. Коренные народы Севера традиционно едят много жира, а фруктозы и углеводов им почти не достается, и ожирением они не страдают, если не переходят на западный тип питания. И обильного сладкого питья в естественных условиях нет. А между тем потребление одного литра сахаросодержащих напитков ежедневно в течение полугода увеличивает жировые отложения на животе и в печени. Люди, получающие то же количество калорий из обезжиренного молока, жир не накапливают.

Вообще-то длительные эксперименты по употреблению сахаросодержащих напитков на людях проводить нельзя. Ученые могут либо работать с животными, у которых нет бережливых генов, либо недолго наблюдать за людьми и делать выводы на основании биохимических показателей. Недавно группа американских и германских исследователей, наблюдая в течение двух недель за взрослыми людьми разного телосложения, обнаружила, что с точки зрения метаболических нарушений фруктоза вреднее глюкозы, а сочетание фруктозы и глюкозы вреднее чистой фруктозы.

Фруктоза и болезни

Одно из самых серьезных последствий активации фруктозного метаболизма — отнюдь не ожирение и набор веса, а изменения обмена веществ, порождающие многие современные болезни западного общества. В их число входят не только заболевания, традиционно связанные с ожирением, такие как диабет, неалкогольная жировая болезнь печени и подагра, но также гипертония, ишемическая болезнь сердца, некоторые виды злокачественных опухолей, расстройства поведения, деменция и даже старение.

Примером может служить развитие ишемической болезни сердца. Ему способствуют, в том числе, системное воспаление, а также воспаление в атеросклеротических бляшках. Одним из факторов, провоцирующих воспаление, может быть растворимая мочевая кислота. У 85% больных подагрой кристаллы мочевой кислоты обнаруживаются в кровеносных сосудах, где она концентрируется в атеросклеротических бляшках (эти данные получили несколько исследовательских групп в последние два-три года). Действительно, повышенное содержание мочевой кислоты в крови и подагра связаны с повышенной смертностью от сердечно-сосудистых недугов.

Другой пример — старение. Метаболизм фруктозы вызывает такие признаки старения, как окислительный стресс, дисфункция митохондрий, постепенная утрата некоторых функциональных белков. Джонсон с коллегами обнаружил, что стареющие мыши, лишенные гена KHK, не страдают от возрастных заболеваний почек.

Появляется все больше доказательств того, что болезнь Альцгеймера может быть связана с внутримозговым метаболизмом фруктозы. У людей с ранней деменцией и болезнью Альцгеймера содержание фруктозы в мозге повышено. Болезнь чаще встречается у тех, чья диета обогащена продуктами, либо содержащими фруктозу, либо провоцирующими ее образование (сахар, соль, продукты с высоким гликемическим индексом или высоким содержанием переработанного красного мяса), или у тех, кто имеет признаки метаболического синдрома и диабета. Введение фруктозы также может вызвать признаки болезни Альцгеймера у лабораторных крыс (включая снижение психического статуса и отложение амилоида и тау-белка).

Как бороться с вредным действием фруктозы? Ответ напрашивается сам — сократить ее потребление. Специалисты предлагают наклеивать предупреждающие этикетки, рекламировать в магазинах более полезные продукты и делать их более доступными, а цены на сахаросодержащие продукты, напротив, повышать. Но улучшают ли эти меры здоровье населения, пока неясно.

Большая часть заболеваний представляет собой нарушение обмена веществ, при котором подавлена функция митохондрий; ее можно попытаться восстановить с помощью физических упражнений или других средств. Упражнения предпочтительнее диет с низким содержанием фруктозы и соли.

Уже несколько лет для восстановления АТФ и снижения концентрации мочевой кислоты используют аллопуринол. Но фармацевтические компании хотят подавить фруктозный метаболизм на корню, для чего разрабатывают ингибиторы КНК.

Компания «Пфайзер» испытала на крысах один такой ингибитор и установила, что он дозозависимо снижает повышенное содержание инсулина и триглицеридов и смягчает симптомы неалкогольной жировой болезни печени, вызванной потреблением фруктозы. У людей, страдающих неалкогольной жировой болезнью печени, ингибитор КНК за шесть недель снизил содержание жира в печени почти на 19%.

Эти манипуляции возможны, потому что люди, лишенные фруктокиназы, в общем неплохо себя чувствуют. При мутации в этом гене, когда функция фермента потеряна, у людей возникает состояние, называемое доброкачественной эссенциальной фруктозурией. Это значит, что когда пациенты с таким заболеванием потребляют продукты, содержащие фруктозу, ее содержание в циркулирующей крови резко возрастает и примерно пятая часть выводится с мочой. Остальное, скорее всего, перерабатывают другие ферменты. Отбора против таких мутаций в человеческой популяции нет. В этом случае увеличение концентрации фруктозы в крови не стимулирует синтез инсулина и не вызывает диабета.

Однако фруктокиназа обеспечивает лишь первый этап метаболизма фруктозы. Фермент, который катализирует вторую стадию, нельзя отключить безнаказанно. Мутации в этом гене вызывают наследственную непереносимость фруктозы. Продукты, содержащие этот сахар, вызывают боль в животе, тошноту и рвоту, сопровождающиеся острой гипогликемией, и отвращение к сладкой пище. Постоянное воздействие фруктозы приводит к печеночной и почечной недостаточности и, в конечном счете, к смерти.

Токсичность фруктозы при ее непереносимости частично объясняется вредным действием фруктозо-1-фосфата, который скапливается в клетках печени, энтероцитах и эпителиальных клетках почечных канальцев. Предполагают, что для клеток губительны истощение АТФ и выработка мочевой кислоты.

Спасение для таких пациентов пока одно — избегание фруктозы. Это сложно, зато они стройны и у них практически не бывает кариеса. Возможно, этим людям также помогут ингибиторы КНК.

Ожирение и связанные с ним метаболические расстройства, столь распространенные в современном обществе, вызваны активацией метаболического пути, который позволяет животным выживать в условиях нехватки еды или воды. К сожалению, мы по незнанию включили продукты, которые активируют этот путь, в нашу повседневную диету, и в сочетании с приобретенными генами бережливости это привело к печальным последствиям. Механизм выживания, используемый не по назначению, вызывает тяжелые болезни, не только метаболические.

Как с этим бороться, пока не очень понятно, а у специалистов всегда одна рекомендация — продолжать исследования. Когда лучше все поймем, что-нибудь, возможно, и придумаем. А пока они советуют заниматься физкультурой и не есть тортиков, в которых намешаны жиры и фруктоза. И лучше не откладывать исполнение этих рекомендаций в долгий ящик, потому что они гораздо эффективнее в качестве профилактического средства, чем лечебного.

Кандидат биологических наук
Н.Л. Резник