Игорь Гузов: «Вмешиваешься, только когда нужно помочь»

Фото: Екатерина Печёрина

С Игорем Ивановичем Гузовым, директором Центра иммунологии и репродукции, в последний раз мы беседовали почти двадцать лет назад («Химия и жизнь», 1999, 1, «Иммунология бесплодия») — дети тогдашних пациенток ЦИР уже учатся в вузах. Центр расширился: шесть клиник по всей Москве, собственная лаборатория с ультрасовременным оборудованием, компьютерная служба и уникальная информационная система, созданная в самом Центре на замену бумажным медицинским картам... Мир изменился, а проблемы бесплодия во многом остались прежними. Как их решают сегодня, спрашивала Елена Клещенко.

Немедицинские факторы

Игорь Иванович, сейчас много говорят о падении рождаемости. Какова в этом роль бесплодия?

Думаю, что она не так уж велика. Большая часть семей может завести детей, когда возникает желание. И когда хотят не одного, а двух, трех или больше, все получается без каких-либо проблем. Супружеские пары с бесплодием — это небольшой сегмент населения, 10—15% от всех пар генеративного возраста, и с привычным невынашиванием беременности — тоже серьезная проблема, которой также занимается иммунология репродукции, — это около 5%. Две эти категории отчасти перекрываются, но порядок величин такой. Однако посмотрим на проблему с другой стороны. Очень часто, не только у нас, но и в других странах, многие жители мегаполисов надолго откладывают рождение ребенка. Здесь мы сталкиваемся с некоторыми курьезными представлениями о биологии репродукции. Несколько лет назад в Швеции среди студентов проводили анкетирование и задавали в том числе вопрос: «Как вы думаете, до какого возраста женщина способна к зачатию?» Многие ответили: пока идут менструации, до менопаузы. Мало кто знал, что 40—41 год — медианный возраст наступления так называемого физиологического бесплодия, за десять лет до самой менопаузы.

Что происходит в результате? Молодые люди не чувствуют себя готовыми к тому, чтобы завести детей, откладывают наступление беременности. Бывает, что ко мне приходит пациентка 37—38 лет и говорит: я наконец-то нашла человека своей мечты и готова родить ему ребенка. Мы проводим обследование, и, если обнаруживаются какие-то проблемы, времени на их решение мало. После 30 лет у многих женщин наступает еще не бесплодие, но субфертильность: снижение вероятности наступления беременности и, соответственно, увеличение среднего срока, в течение которого она может наступить.

Как человек и как врач, который занимается проблемами репродукции, я заинтересован в том, чтобы общество ориентировало людей на более раннее рождение детей. И еще — на рождение «плюс одного» ребенка: кто планирует одного, те пускай все-таки подумают о втором, кто двух — пусть подумают о третьем. Постепенность, малые шажки, которые позволят решить более серьезные проблемы.

Начинать лучше до тридцати?

Безусловно. Раньше у акушеров-гинекологов был не очень красивый термин — «старородящая», так называли женщин, рожающих после 28 лет. Это, конечно, неправильно, к 30 годам обычно сохраняется хороший уровень фертильности. Но, как ни странно, увеличивается процент пациенток, которые обращаются к нам с ранней менопаузой. Бывает генетически обусловленная предрасположенность к раннему снижению фертильности — не после 40, а после 30, при этом женщины прекрасно выглядят и хорошо себя чувствуют. Все было бы проще, если бы они родили первого ребенка в 24—26, не говоря про 18—19, когда организм физиологически наиболее готов к первым родам. Я понимаю, что это нереально: нужно закончить образование, психологически созреть для жизни в современном обществе. Но до 28, хотя бы до 30, 32 — тоже было бы неплохо. Между тем контингент пациенток, которые приходят к нам, потому что планируют первую беременность и сталкиваются с проблемами, стал гораздо более возрастным, чем 20—30 лет назад: много супружеских пар в возрасте 35—40 лет. Лечение в таких случаях ориентировано на повышение вероятности зачатия. Но эта вероятность может реализоваться только раз в месяц, иногда ожидание растягивается надолго, а времени, как я уже сказал, мало. Причины разные, не только обусловленные возрастом: генетические, связанные с конституцией обоих супругов, перенесенные воспалительные заболевания, операции и прочее.

Об этих факторах можно узнать заранее? Обследоваться и выяснить, сколько лично у тебя осталось времени?

Да, существуют показатели, по которым определяют резерв яичников и их состояние. С большой точностью позволяет сделать прогноз сочетание биохимического исследования, анализа на маркеры снижения резерва яичников — антимюллеров гормон, ингибин В — и подсчета антральных фолликулов с помощью УЗИ. Фолликулы в организме женщины закладываются еще внутриутробно; каждый фолликул — это клетка-предшественница яйцеклетки, окруженная слоем гранулезных клеток. На УЗИ они не видны, за исключением тех, что периодически просыпаются после начала полового созревания. Фолликул растет за счет того, что клетки, окружающие яйцеклетку, начинают делиться и образуют полость, , от греческого антрум, что означает «пещера», отсюда название. На этом этапе они становятся чувствительными к гормональному фону. Если у женщины не наступила беременность, волна гормональных изменений во время менструального цикла захватывает эти фолликулы, из них к пятому — седьмому дню цикла выделяется так на зываемый доминантный фолликул, в котором будет созревать яйцеклетка. Для нас в данном случае важно, что антральные фолликулы в начале полового цикла видны на УЗИ, их можно подсчитать. Они составляют так называемую когорту. У женщины 18—19 лет в когорте могут быть несколько десятков фолликулов, после 40 — единицы, и это число отражает общий запас яйцеклеток в яичнике. Если оно не соответствует возрасту, можно предположить, что у женщины высокий риск раннего снижения фертильности.

Также очень важна семейная история. Если у мамы, или у бабушки, или у женщин по отцовской линии раньше, чем обычно, прекращалась менструации, это может говорить о генетических факторах риска, о том, что рождение ребенка лучше не откладывать.

«Приемная комиссия»

А иммунологические факторы — это что-то совсем редкое?

Смотря о чем речь. У иммунологии репродукции есть два аспекта: общебиологический и медицинский. Общебиологический механизм заключается в том, что иммунные механизмы так или иначе принимают участие практически во всех этапах жизни. Мы, плацентарные млекопитающие — организмы долгоживущие, медленно размножаемся и медленно меняемся. Гораздо более древние микроорганизмы — бактерии или вирусы — быстро мутируют, быстро меняются. Как мы, млекопитающие, можем выжить в условиях постоянного натиска с их стороны? Путем полового размножения — с его помощью мы обмениваемся генетическим материалом и повышаем свое разнообразие, а также за счет высокого полиморфизма иммунной функции. Из всех систем нашего организма иммунная система наиболее полиморфна. Но кроме того — и тут мы от общебиологических аспектов переходим к медицинским, — иммунные механизмы играют роль в выживании плода внутри организма матери. В течение девяти месяцев организм, иммунологически наполовину чужеродный, — потому что половину генов и, соответственно, белков, ребенок наследует от отца — обитает в потенциально враждебной среде. Здесь запускаются достаточно сложные механизмы взаимодействия, и если в них возникают сбои, то беременность или не наступает, или прерывается на очень ранних этапах, или развивается патология с выраженной иммунной составляющей.

Всегда ли плохо, когда иммунная система матери агрессивна по отношению к плоду? Оказывается, нет. В биологии есть такое направление — конфликтология, оно изучает ситуации несовпадения интересов. Как ни странно, в том, что касается беременности, у матери, у отца и у ребенка биологические интересы не полностью совпадают. Цель плода — поставить организм матери под свой контроль, он в данном случае выступает как абсолютный эгоист. Материнский организм с сентиментальной точки зрения должен радостно это принимать, исполнять свое предназначение и так далее. Конечно, передача генов потомству — важная биологическая функция, тех, кто пренебрегал ей, на Земле больше нет. Однако материнский организм, условно говоря, рассчитывает, что он обеспечит развитие и рождение не одного этого ребенка. Физиологическая нагрузка при беременности на материнский организм огромна, поэтому на биологическом уровне организм принимает решение: дать доступ плоду к ресурсам на эти девять месяцев или не давать и поберечь их для следующего? Иммунная система матки — это своего рода приемная комиссия для эмбриона, у которой нужно заработать проходной балл. И на этапе имплантации, и на следующем, еще более значимом, — плацентации материнский организм может дать добро или остановить процесс.

Биологические же интересы мужчины состоят в том, чтобы распространить максимально широко свои гены. Здесь другая стратегия: мужской организм производит огромное количество сперматозоидов, большая часть которых — так называемые сперматозоиды-камикадзе, чья задача — подавить возможных конкурентов, чтобы единственный «свой» дошел до яйцеклетки. И еще одно достижение мужчин: развитие всех функций плаценты идет под контролем отцовских генов. Здесь мы сталкиваемся с таким явлением, как геномный импринтинг. Гены, контролирующие, как плацента развивается, насколько она агрессивна по отношению к материнскому организму, находятся на соматических, неполовых хромосомах. Эти гены эмбрион получает и от матери, и от отца, но работают у него только гены, полученные с мужской стороны, а гены, полученные от матери, выключаются, как правило, путем метилирования. Так мужчины выиграли этот раунд в войне интересов: взяли под свой контроль хотя бы этот аспект.

В результате всех этих противостояний уже на этапе зачатия происходит отсев. Генетики-конфликтологи подсчитали, какова вероятность наступления беременности, если при овуляции выходит одна яйцеклетка, а во влагалище попадают по нескольку десятков миллионов сперматозоидов, допустим, в течение нескольких дней перед овуляцией. Оказывается, вероятность встречи яйцеклетки и сперматозоида в таких условиях — примерно 100%. Но после этого далеко не всегда наступают биохимическая беременность, которую можно зафиксировать с помощью анализов, и затем клиническая беременность, определяемая по задержке и наблюдаемая при УЗИ. Клиническую беременность при половой жизни здоровых супругов в течение менструального цикла мы видим только в 15—20% случаев. Куда делись остальные? Не сдали экзамена, не были приняты женским организмом. А из всех клинических беременностей каждая десятая остановится в первом триместре из-за иммунных механизмов отторжения. И это нормальный биологический процесс, его, как правило, невозможно предотвратить. Примерно в 70—80% случаев остановившихся на раннем сроке беременностей у плода обнаруживаются хромосомные аномалии. И не только серьезные, опасные для жизни и здоровья. Казалось бы, шестипалость вполне совместима с жизнью, но в 99% таких случаев беременность прекращает развиваться в первом триместре. Женский организм анализирует всю совокупность сигналов, которые идут со стороны плода, и каким-то образом — мы еще не знаем каким — понимает: что-то идет не так. Лишь в исключительных случаях такой плод продолжает развиваться, и чем меньше нарушение, тем больше для него вероятность пройти мимо контроля. Двадцать первая хромосома у человека самая маленькая, и синдром Дауна, трисомия по этой хромосоме, распространен сравнительно широко.

Поэтому если у женщины один раз остановилась беременность на раннем сроке, это не называется невынашиванием. Обследование и лечение рекомендуется лишь в тех случаях, если это повторяется несколько раз, два или более.

Когда можно не спешить

Фото: Екатерина Печёрина

При ЭКО могут быть иммунологические причины неудач?

Конечно. Супружеские пары нередко воспринимают метод ЭКО как безотказное средство, которое обязано сработать. Действительно, в последние лет десять у многих клиник значительно улучшились показатели, но все равно велик процент пар, у которых беременность не наступает даже после многократных попыток ЭКО. Здесь не так уж мало проблем: как построено в том или ином центре обследование пациентов, правильно или неправильно планируют циклы стимуляции овуляции, что делают с эмбрионами, насколько качественно работает служба криопрезервации... Безусловно, есть и достаточно серьезные иммунологические аспекты. Бывает так, что и мужчина и женщина вроде бы абсолютно здоровы с репродуктивной точки зрения, и тем не менее беременность не наступает, прямо как в мыльной опере. Но в каких-то случаях мы видим, что у пары нет и абсолютных показаний к ЭКО. Понятно, что при непроходимости маточных труб или резком снижении количества сперматозоидов другим способом беременность получить не удается. Однако если у пары ничего такого нет, можно провести углубленное обследование, учесть все факторы, воздействовать на них, и тогда во многих случаях наступает беременность без ЭКО либо повторная попытка ЭКО оказывается удачной.

Так называемые вспомогательные репродуктивные технологии, ЭКО в том числе, сейчас хорошо финансируются государством, и допустим, в Москве медицинских центров, которое предлагает услуги по ЭКО, уже избыточное количество, они конкурируют друг с другом. Технология на слуху, она вошла в моду, к ней обращаются и в тех случаях, когда можно обойтись без нее. Пациентам кажется, что это проще, а это вовсе не просто. К сожалению, некоторые люди этого не понимают.

Проговорим еще раз: что такое бесплодие? Это снижение вероятности зачатия в каждом цикле ниже пороговой величины, при которой беременность не наступает в течение года или двух. В среднем по популяции она наступает у 80% пар в течение первого года. Если не наступила, это уже проблемная группа. Но у половины из тех 20% наступит в течение второго года.

То есть если до двух лет не наступает беременность, это не повод для паники?

Не повод. Наша задача — разобраться во всех аспектах, которые касаются состояния репродуктивной системы и вообще здоровья мужа и жены, найти слабые места и попробовать воздействовать на их, повысить вероятность и просто подождать. Конечно, если возраст женщины позволяет — когда ждать нельзя, мы даем другие рекомендации. Но когда супругам по 28—29 лет, можно не торопиться, найти минимальное воздействие, которое поможет. Все-таки беременность — это капитальная функция у млекопитающих, и, если бы она легко ломалась, не было бы никаких теплокровных наземных организмов.

Тиреоидит и беременность

А если обследование исключило все простые факторы — тогда это ваши клиенты?

Если бесплодие неясного генеза и беременность не наступает больше двух лет, то, безусловно, какие-то причины есть. Порой они находятся за рамками медицины репродукции: существует психологическое бесплодие. Женщина настолько фиксирует свое внимание на проблеме, что у нее выключаются нормальные репродуктивные функции, качество овуляции ухудшается. Очень трудно бывает доказать, что дело обстоит именно так. Но доказывается это тем, что, когда пара перестает обследоваться, достаточно быстро наступает беременность.

В части случаев могут быть скрытые проблемы, не связанные собственно с иммунологией репродукции. Например, нарушается экспрессия рецепторных белков внутри полости матки, — это утероглобин, различные микроглобулины, их не меньше двух десятков. Синтезирует их слизистая оболочка матки — эндометрий, и они сигнализируют о рецептивности, о готовности принять зародыш. Мы знаем, что такое может быть, но установить это в конкретном случае не можем — анализы на эти белки не делаются нигде. Трудно сказать почему, одно время этим много занимались, в том числе на западе. Но когда мы только открыли наш центр, я разговаривал со многими специалистами по биохимическим анализам, и никто так и не согласился начать подобного рода программу.

Могут быть скрытые генетические дефекты, например летальные мутации в половых клетках одного из родителей. Это тоже очень трудно выяснить, но, возможно, со временем, по мере развития генетических технологий станет легче.

Иммунологические методы позволяют выявить случаи, когда мы можем помочь. В последние два десятилетия есть прогресс в диагностике, сфера наших знаний все время расширяется, появляются новые анализы, однако мы не можем похвастаться тем, что у нас появились дополнительные методики лечения. Остались те же самые препараты аспирина, гепарина, иммуноглобулины. Пытаются выводить на рынок препараты плаценты, но и в этом, по сути, ничего нового нет, этим Валентин Иванович Говалто занимался еще в 80-е. На западе используются различные заменители иммуноглобулинов, например интралипиды, но это потому, что иммуноглобулины беременным женщинам там вводить запретили.

И что мы теперь знаем об иммунологических формах бесплодия?

Здесь могут участвовать несколько механизмов. Иммунная система распадается на два звена: клеточный и гуморальный иммунитет. На антигенный фактор наш организм отвечает целым спектром реакций, задействуя как механизмы клеточного иммунитета, так и гуморальный ответ. Например, при вирусной инфекции гуморальный иммунитет — это образование антител против вируса. Антитела связывают вирусные частицы в крови, вирусу уже не так легко распространяться внутри организма. Но гуморальный иммунитет не действует на клетки, зараженные вирусом, — их уничтожает клеточный иммунитет. Клетка иммунной системы — своего рода боевая машина, она подходит к зараженной клетке, узнает ее, вскрывает мембрану и засылает внутрь вещества, которые прекращают ее жизнедеятельность. Если вылечить клетку невозможно, ее надо уничтожить.

Применительно к репродуктивной функции существуют особенности как у гуморального иммунитета, так и у клеточного. Что касается гуморального, речь идет в основном о наличии у женщины аутоиммунных антител — к фосфолипидам, к ДНК, и, что очень важно, антител против щитовидной железы.

Аутоиммунный хронический тиреоидит довольно часть встречается у женщин, и во многом это иммунологическое состояние, хотя им занимается эндокринологи. Собственно, с него началась вся иммунология аутоиммунных заболеваний. Долгое время не могли представить, что иммунная система, защищающая организм от внешних вторжений, способна атаковать его собственные клетки и ткани. Об этом вспоминал Айвен Ройт, один из ведущих британских иммунологов, редактор знаменитого учебника, который и сам внес существенный вклад в эту область. В 50-е годы, когда только пытались доказать, что существуют аутоиммунные заболевания, они придумывали сложные эксперименты, пытались вызвать у подопытных животных реакцию на молоко, поскольку оно не поступает во внутреннюю среду организма. И тут к ним заглядывает перспективный молодой человек, местный гений, и говорит: что вы ерундой занимаетесь, возьмите тиреоглобулин, он же замурован в клетках щитовидной железы, и посмотрите к нему антитела. Они попробовали — и увидели в геле полоски преципитации. В итоге аутоиммунный тиреоидит, или болезнь Хашимото, стал первым аутоиммунным заболеванием, механизм которого раскрыли.

Так вот, обследование на аутоиммунные антитела позволяет выявить целый ряд состояний, связанных с высоким риском невынашивания беременности. Наш центр долго работал над этим в содружестве с Институтом ревматологии, мы до сих пор вспоминаем те годы с большой теплотой.

Разве может так быть, что у женщины есть аутоиммунные антитела, а она об этом не знает? Ведь заболевания тяжелые…

Да в том-то и дело. Когда мы работали в Институте ревматологии, то консультировали многих пациенток, которые находились там на госпитализации. Допустим, женщине 30 лет, системная красная волчанка, диагноз стоит на протяжении 3—4 лет. И оказывается, что еще до постановки диагноза у нее случилось несколько выкидышей! Репродуктивные нарушения бывают прелюдией большого аутоиммунного заболевания. Конечно, не всегда: мы не можем предсказать, что это заболевание у женщины непременно разовьется, если титр антител невысокий и нет никакой клиники.

Иногда врачи на основании наличия антител к фосфолипидам ставят диагноз «антифосфолипидный синдром», в Институте ревматологии много этим занимались и занимаются. Однако настоящий антифосфолипидный синдром — это еще и невынашивание беременности, и рецидивирующие тромбозы. Таких пациенток можно узнать по рукам — у них изменяется пигментация, все руки коричневые после тромботических эпизодов.

Аутоиммунные состояния — это срыв адаптации, срыв толерантности иммунной системы к собственным белкам организма. Они могут быть локальными и системными. Локальные направлены против конкретного органа, например щитовидной железы или желудка, системные — против всего организма: это системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром. Но, как пишет тот же Айвен Ройт, при локальных состояниях всегда имеется элемент системности. Аутоиммунный хронический тиреоидит может влиять и на функции плаценты. Даже сравнительно небольшое повышение уровня аутоиммунных антител способно стать фактором риска репродуктивных нарушений. Например, антитела против щитовидной железы, которые эндокринологов не слишком беспокоят, если уровень гормонов в норме, повышают вероятность невынашивания беременности на малых сроках в три раза. А компенсация этого состояния риск снижает. Эти механизмы достаточно хорошо распутаны, к эндокринологии в чистом виде это имеет мало отношения, а к иммунологии — очень большое.

Выбор безопасного ответа

А что такое клеточный иммунитет?

Клеточные механизмы очень важны, и, к сожалению, они часто игнорируются, потому что уровень иммунологической грамотности врачей-клиницистов весьма низок. Врачу, как он думает, не нужно помнить, что такое антитело и лимфоцит, что делают хелперы или супрессоры, — и он просто не может прочитать иммунограмму. Ее не так сложно прочитать, не сложнее, чем гормональный анализ или клинический анализ крови, достаточно помнить основы иммунологии. Но наши врачи, особенно акушеры-гинекологи, не хотят, считается, что это дело иммунолога. Однако иммунологи не занимаются репродукцией! Их зона ответственности — иммунодефицитные состояния, аллергология, бронхиальная астма, генетические аспекты иммунологией, а репродуктивными проблемами должен заниматься акушер-гинеколог. И если бы он мог расшифровать иммунограмму, то вовремя заметил бы особенности иммунной системы, сопряженные с более высоким риском.

Такие особенности не всегда вызывают проблемы, один и тот же фактор может быть незначимым в одном случае и значимым в других. Например, у пациентки высокая активность естественного иммунитета — это естественные клетки-киллеры, в частности NK: клетки, которые способны распознавать чужие антигены без предварительного этапа узнавания. Приобретенный иммунитет реагирует на фактор, который ранее уже проникал в организм, а естественный — и на незнакомую бактерию или вирус, на нечто неизвестное, но чужеродное. Клетки-киллеры очень полезны для борьбы с вирусами, с опухолевыми клетками, но они же повышают риск невынашивания.

Получается, что пациентки с проблемами по аутоиммунным антителам и по клеточному иммунитету — это две разные группы. Более активный гуморальный иммунитет выгоднее для беременности. У пациенток со склонностью к цитотоксическим реакциям больше риск послеоперационных осложнений в виде спаек, выраженных тяжелых осложнений после инфекций. Просто из-за того, что реакция на различные генитальные инфекции идет слишком бурно, такие пациентки попадает в группу субфертильности, а другие, перенесшие все то же самое, но с иной конституцией иммунной системы, — нет.

Ко мне на прием часто приходят пациенты, которые обследовались и лечились за рубежом. В Японии, например, — а там много денег вкладывают в программы репродуктивного здоровья — делают анализ клеток-хелперов, CD4, первого и второго типа. Хелперы первого типа стимулируют клеточный иммунитет, направляют реакции по цитотоксическому варианту, а второго — по гуморальному варианту, более безопасному для беременности. И вот соотношение между этими клетками позволяет выделить ситуации, когда нужно переключить иммунный ответ с первого варианта на второй. В этом случае назначают иммуноглобулины или препараты из плаценты — здесь нет ничего нового, с подобными препаратами работали и в нашей стране еще 20 лет назад, главное — обеспечить их вирусологическую безопасность. Мы сейчас тоже начнем делать такие анализы, определять типы клеток-хелперов по их цитокиновому профилю.

А почему гуморальный иммунитет лучше для беременности, чем клеточный?

В каждой ткани существует свой набор иммунных клеток. Есть главный орган, который обеспечивает иммунитет, — это костный мозг, в нем иммунные клетки созревают и воспитываются; другие проходят воспитание в вилочковой железе, в тимусе. А дальше с током крови иммунные клетки заселяют организм, путешествуют по нему. Но соотношение между клетками в органах и тканях будет различаться, потому что у клеток могут быть разные рецепторы хоуминга, и они в разных тканях по-разному задерживаются. Так вот, иммунная система матки представлена в основном большим количеством клеток-киллеров, специфических и неспецифических. Трофобласт (внешний слой клеток зародыша. — ЕК) атакуют именно эти клетки, именно клеточный иммунитет играет роль той самой приемной комиссии, которая ставит барьер для претензий плода: ты, малыш, сначала экзамены сдай, покажи, на что годишься. Но если «приемная комиссия» настроена всех абитуриентов заваливать, это опасно.

Лечебный эффект в этом случае достигается путем переключения иммунного ответа с клеточного на гуморальный путь. Подсадки кожных лоскутов, иммунизация лимфоцитами мужа, лечение препаратами плаценты — это все варианты такой терапии. И началось это достаточно давно. Я уже упоминал Валентина Ивановича Говалто, этот человек очень много сделал для отечественной иммунологии репродукции. Он мне рассказывал, как в 60-е годы вернулся в Институт акушерства и гинекологии после стажировки в Чехословакии и во Франции, и коллеги его стали спрашивать о том, как за границей лечат невынашивание подсадкой кожного лоскута. У них была пациентка Д., с которой никто не знал, что делать, — пятнадцать выкидышей от трех мужей. Решили, как последнее средство, подсадить ей кожный лоскут, взятый у мужа. И она выносила беременность, родила ребенка, потом второго, третьего. После этого в институте лоскуты начали делать уже на потоке. Я еще это застал в середине 80-х, потом кожные лоскуты сменила иммунизация лимфоцитами мужа. Эти методы работают. Но безусловно, наши объяснения механизмов и сейчас неполны. Одно понятно — происходит переключение с клеточного ответа на гуморальный.

Здесь можно провести аналогию со специфической иммунотерапией аллергии. Допустим, у человека поллиноз, аллергия на пыльцу березы, ольхи или амброзии, то есть неадекватная иммунная реакция на антиген — вместо иммуноглобулинов G вырабатываются иммуноглобулины Е, которые вызывают при контакте с антигеном активацию тучных и других клеток, выбрасывающих огромное количество биологически активных веществ, отчего и возникает клиника аллергической реакции. А лечение проводят осенью, когда никакой пыльцы нет. Пациенту вводят маленькие дозы аллергена, постепенно увеличивая концентрацию, иммунный ответ переключается на иммуноглобулины G, при следующей встрече с аллергеном вырабатываются именно они, и аллергия не развивается или проявляется в ослабленной форме. Скорее всего, и с лоскутом это работает подобным образом, но тут еще очень много загадок.

Феномен существует, механизм непонятен

А большое сходство между антигенами тканевой совместимости мужа и жены — это ведь тоже плохо? Какой тут механизм?

Тут мы попадаем в достаточно зыбкую зону. Мы говорим пациентке, чтобы хоть как-то объяснить ситуацию: чтобы беременность нормально развивалась, она должна быть распознана и, если она распознается слабо или слишком поздно, снижается вероятность того, что беременность приживется. Поэтому мы делаем некую прививку, которая обеспечит распознавание и т. д. Но это все очень примитивно. Если вопрос в распознавании или нераспознавании, значит, факторы, по которым идет распознавание, должны быть представлены на поверхности трофобласта. Однако антигены тканевой совместимости второго класса — HLA II, от human leukocyte antigen, «человеческие лейкоцитарные антигены», — те самые, по которым часто идет прогнозирование невынашивания, — они-то как раз на трофобласте и не представлены. Представлены антигены С, Е и различные неклассические, в частности HLA-G, которые имеют колоссальное значение для плацентации, потому что взаимодействуют с рецепторами на поверхности клеток-киллеров. При этом киллерный эффект выключается, киллер превращается в так называемый хелпер третьего типа и начинает вырабатывать набор цитокинов, биологически активных веществ, помогающих развитию плаценты, — это очень важный этап. А классических антигенов второго класса на трофобласте нет.

Контакт с этими факторами случается на более поздних сроках, и, конечно, он очень важен. Макрофаги плаценты имеют антигены тканевой совместимости второго класса в большой концентрации, и они поступают в кровь матери вместе с отрывающимися ворсинками хориона. По венозной системе они попадают в организм матери — популяция этих клеток плода существует там на протяжении всей беременности, это так называемый фетальный микрохимеризм, его сейчас много изучают. Иногда эти клетки могут быть причиной развития серьезных заболеваний. В частности, системной склеродермии — раньше не понимали, почему у большинства женщин она развивается после родов.

Но все это происходит позже. А когда идут неудачи ЭКО либо невынашивание на малом сроке, мы сталкиваемся с чем-то не до конца понятным. Каким образом материнский организм распознает эти похожести, почему он с большей вероятностью отторгает такой эмбрион — неясно. Возможно, это как-то связано с тем, о чем я говорил в начале: чтобы выжить под атаками микроорганизмов, макроорганизмы должны поддерживать полиморфизм иммунной системы, гетерозиготность по ее белкам. Какие механизмы за это отвечают, мы не знаем, но феномен существует.

Кстати говоря, когда в 60-е годы в Париже, у будущего нобелевского лауреата Жана Доссе только начали изучать гены тканевой совместимости, начала формироваться номенклатура — для того чтобы типировать антигены, нужны были антитела, и получали их из крови много рожавших женщин. Тогда появилась теория, что, если в крови присутствуют антитела к антигенам мужа, это плохо, аномально. А потом поняли, что это как раз норма; более того, эти антитела необходимы, а плохо, скорее всего, когда их нет. Начали думать, как это проверить на человеческой популяции. По очевидным причинам подходящую модель было непросто найти, но все же она нашлась: одно из течений анабаптистов, Гуттерово братство. Гуттериты существуют как замкнутая популяция с XVI века, на протяжении своей истории много мигрировали в поисках мест, где бы к ним относились терпимо. При Екатерине II переселились в Россию, но при Александре II, когда была введена всеобщая воинская повинность, гуттериты начали переезжать в Америку, поскольку они пацифисты. В США их сейчас достаточно много. Так вот, для них характерна многодетность, и сходство по генам HLA, ввиду замкнутости популяции, достаточно велико. И оказалось, что если есть полная похожесть по этим антигенам, то повышается частота невынашивания беременностей, удлиняется интервал между беременностями и интервал между началом половой жизни и рождением первого ребенка. Но при этом ни одного случая бесплодия, и во многих семьях с похожестью по антигенам больше десяти человек детей. Больше выкидышей, но рождаемость высокая.

Отсюда можно сделать вывод, что даже сходство по HLA между супругами не абсолютно препятствует рождению детей. Но это может быть дополнительным неблагоприятным фактором, иногда достаточно серьезным. Поэтому мы делаем анализы на HLA гены, выращиваем смешанные культуры лимфоцитов жены и мужа, и, когда идет ослабленный иммунный ответ на антигены мужчины, мы проводим иммунизацию лимфоцитами мужа, которая во многих случаях помогает.

Ваши пациенты сотрудничают с врачами? Не обижаются, когда им предлагают ждать и наблюдать, а не делают все и сразу?

Мне кажется, что наши пациенты нас любят. Но иногда бывает и фрустрация. Мы не всегда можем помочь сразу, мы не всегда можем помочь всем. В этом особенность работы врача. Когда мы подходим к границам возможного с точки зрения биологии, то не всегда знаем, что ждет нас по ту сторону. Я считаю, что по возможности мы должны помогать природе, идти с ней одним курсом. В некоторых европейских языках слово, означающее «акушер», переводится как «тот, кто стоит рядом с женщиной». Ты наблюдаешь и вмешиваешься, только когда нужно помочь.