Новый путь к инсулину

Курамшин А.И.
(«ХиЖ», 2017, №8)

pic_2017_08_16-2.jpg

Взаимодействие глюкагоноподобного пептида-1 и его рецептора организовано весьма непросто, имитировать его с помощью малых молекул едва ли получится.

«Nature», 2017, 546, 7657, 248—253,doi: 10.1038/nature22394

Две группы исследователей независимо друг от друга определили строение рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (энтероглюкагона, ГПП-1). Их статьи опубликованы в одном номере «Nature» (2017, 546, 7657). Сам ГПП-1 — это пептидный гормон, который вырабатывается в кишечнике в ответ на прием пищи. Его связывание с рецептором помогает регулировать высвобождение инсулина поджелудочной железой и метаболизм глюкозы. Рецептор ГПП-1 — важная молекулярная мишень для лекарственных соединений, так что это открытие должно приблизить создание новых лекарств от диабета.

Белок ГПП-1 быстро разрушается в организме, поэтому не может быть лекарством при диабете 2-го типа. Но есть белки, которые проявляют сходную с ГПП-1 активность, в то же время обладая большей стабильностью и медленнее разрушаясь в организме. Белки — аналоги ГПП-1 входят в состав таких препаратов, как албиглутид (торговые названия «Эперзан» и «Танзеум»), дилаглутид («Трулицити»), экзенатид («Биетта» и «Бидуреон») и некоторые другие. Ученые исследуют вещества, активирующие или дезактивирующие рецептор ГПП-1; предполагается, что это поможет найти средства не только против диабета, но и против ожирения, расстройств эндокринной или сердечно-сосудистой системы, нейродегенеративных заболеваний.

Белки — заменители ГПП-1 дороги в производстве, и их можно применять только в виде инъекций, поэтому химики изучают меньшие по размеру пептиды или другие молекулы с аналогичными свойствами. Есть надежда, что они будут дешевле и их можно будет принимать перорально. Некоторые такие вещества уже нашли, однако ни одно из них пока еще не одобрено в качестве лекарственного препарата.

Исследователи из групп Георгиоса Скиниотиса (Университет Мичигана) и нобелевского лауреата Брайана Кобилки (Стэнфордский университет) в сотрудничестве с компанией по разработке фармацевтических препаратов «ConfometRx» с помощью криоэлектронной микроскопии определили, как выглядит супрамолекулярный ансамбль, образуемый человеческим рецептором ГПП-1 и G-белком, отвечающим за передачу сигналов в клетках («Nature», 2017, 546, 7657, 248—253, doi: 10.1038/nature22394). Исследователи получили изображение комплекса «рецептор-пептид» с разрешением в 3,9 Å. Кстати, Нобелевскую премию по химии Кобилка получил как раз за исследование G-белков (см. «Химию и жизнь», 2012, 11).

А Фиона Маршалл с коллегами из компании «Heptares Therapeutics» использовала рентгеноструктурный анализ для определения структуры полноразмерного рецептора ГПП-1, стабилизированного мутациями, с которым связан укороченный аналог пептида. Разрешение в этом случае составляло 3,7 Å («Nature» 2017, 546, 7657, 254—258, doi:10.1038/nature22800). По словам Маршалл, стабилизация нужна для того, чтобы надмолекулярное взаимодействие в комплексе ГПП-1/белок было прочнее, чем in vivo. Такая модификация облегчает связывание рецептора с разными лигандами, даже слабыми, что, в свою очередь, делает проще поиск новых перспективных молекул. Кроме того, она упрощает получение образца для рентгеноструктурного анализа.

Исследователи уверены, что сложную систему взаимодействий глюкагоноподобного пептида-1 с другими белками будет очень трудно или даже невозможно сымитировать, используя низкомолекулярные соединения (те, которые было бы предпочтительно использовать как лекарства). Тем не менее группа Маршалл использовала полученную информацию для разработки трех пептидов, имитирующих ГПП-1, каждый из которых в три раза короче природного оригинала — 10 аминокислотных остатков вместо 30. Такие пептиды лучше подходят на роль компонентов лекарственных препаратов, чем пептиды, сравнимые по размеру с ГПП-1. Есть надежда, что из них даже удастся изготовить таблетки, а не только препараты для инъекций.

123

Разные разности

15.10.2021 17:00:00

…взрослые люди с аутизмом, умственно неполноценные и страдающие расстройствами психики подвержены большему риску подцепить COVID-19 и тяжелее переносят болезнь, если это случилось…

…освещенность живота во время беременности сказывается на развитии мозга эмбриона – чем больше света, тем лучше

…креативная деятельность оказывает нейропротекторный эффект в пожилом возрасте

>>
08.10.2021 17:00:00

Отчего люди голодают в засушливых районах планеты вроде африканского Сахеля? Да от того, что потепление климата ведет к засухе, опустыниванию и потере урожая, скажет всякий. И будет не прав.

>>
23.09.2021 20:00:00

Высокая озабоченность людей глобальным потеплением скорее связана с высоким уровнем их достатка, чем с масштабом грядущих климатических неприятностей на территории их проживания.

>>
08.09.2021 17:00:00

…иммунная система борется с инфекциями с разной интенсивностью в зависимости от времени суток…

…чрезмерное пристрастие к кофе приводит к уменьшению объёма мозга и увеличивает риск развития деменции и инсульта…

…обнаружена значительная корреляция между моментом инерции барицентрического движения Солнца и изменениями среднегодовой температуры Мирового океана в местах основных океанических течений…


>>
24.08.2021 17:00:00

Время от времени китайцы пускаются в путешествия: кто в поиске лучшей доли, кто для удовольствия. Кто они, те китайцы, что едут в РФ в последние 30 лет? Подробное исследование провел социолог из Южно-Уральского университета А.А. Авдашкин.

>>