Ожирение, деменция и кетогены

Н.Л. Резник

Похудение на жирах

В последние десятилетия медики неустанно нам объясняли, что жиры, особенно насыщенные, увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний. Люди, озабоченные своим здоровьем, вняли этим увещеваниям и перешли на углеводы. С этого времени началась эпидемия ожирения и сахарного диабета 2-го типа, при этом сердечно-сосудистые заболевания никуда не делись, потому что лишний вес и диабет их провоцируют. И что делать, спрашивается? Оказывается, переходить на жиры. Чтобы оценить аргументы сторонников этой идеи, совершим кратчайший экскурс в биохимию.

В организме съеденная пища превращается в необходимые органические соединения и энергию. Важнейший этап производства энергии составляет цикл трикарбоновых кислот. В этом цикле органические молекулы, а точнее, ацетильные группы, СН3СО-, расщепляются, образуя углекислый газ и атомы водорода. Водород отдает свои электроны в дыхательную цепь митохондрий, и движение электронов по цепи сопровождается образованием молекул АТФ — энергетического запаса клетки.

Так как ацетильные группы в цикле постоянно расходуются, их нужно туда добавлять. Эту функцию выполняет ацетилкофермент А (ацетил-КоА). Это соединение образуется в результате окисления углеводов, жирных кислот и некоторых аминокислот, причем основным источником ацетил-КоА служит глюкоза. Когда ее слишком много, излишки превращаются в жир. Ожирение приводит к инсулиновой резистентности, инсулиновая резистентность — к диабету (см. «Химию и жизнь» 2013 №7).

pic_2022_09_21-1.jpg
Ацетил-КоА

Если исключить глюкозу из рациона, организм начнет тратить запасенный гликоген, но его хватит примерно на сутки. Тогда придется получать ацетил-КоА из жиров, их поубавится, человек сбросит вес и оздоровится. А как можно сократить потребление глюкозы? Либо не есть совсем, либо потреблять продукты с низким содержанием углеводов.

Не весь ацетил-КоА, образовавшийся при окислении жирных кислот, вступает в цикл трикарбоновых кислот. Из него также получаются ацетоацетат (ацетоуксусная кислота), бета-гидроксибутират (бета-оксимасляная кислота) и ацетон. Эти соединения по традиции называются кетоновыми телами, хотя никакие они не тела, а бета-гидроксибутират даже и не кетон.

pic_2022_09_22.jpg
Кетоновые тела

В норме кетоновых тел очень мало, они образуются в основном при голодании и сахарном диабете, когда клеткам не хватает глюкозы, и чем меньше углеводов в пище, тем активнее идет синтез кетоновых тел. Поэтому низкоуглеводную диету называют кетогенной. Судьба кетоновых тел различна. Летучий ацетон выделяется с дыханием, придавая ему специфический сладковатый запах, а остальные молекулы выходят из клеток печени, где они образуются, в кровь и отправляются к другим органам, где из них синтезируется ацетил-КоА и вступает в цикл трикарбоновых кислот.

Классическая кетогенная диета предлагает получать из жиров 90% энергии, 6% из белков и только 4% из углеводов. Обычно ей предшествуют несколько дней голодания. Пациенты, которых лечили такой диетой, потеряли от 10 до 15% массы тела. Судя по биомаркерам крови, у них уменьшилась вероятность в ближайшие десять лет заболеть атеросклерозом и снизилось обычное при ожирении воспаление. У больных сахарным диабетом 2-го типа уменьшился уровень гликированного гемоглобина, причем низкоуглеводная диета оказалась эффективнее диеты с низким содержанием жиров. Некоторые пациенты, посидев на кетогенной диете, смогли отказаться от части лекарств, в том числе от инъекций инсулина.

Человек, сидящий на кетогенной диете, питается преимущественно насыщенными жирами. Диета предполагает ограничение калорий, но жиров все равно получается много. Жирные кислоты перемещаются по сосудам в составе липопротеиновых частиц. Принято считать, что липопротеиновые частицы низкой плотности (ЛПНП) чаще прочих переносят холестерин, и чем их больше, тем выше вероятность развития атеросклероза. А кетогенная диета количество ЛПНП как раз увеличивает. Как быть с этим?

Сторонники кетогенной диеты утверждают, что бояться не стоит, потому что роковое значение имеет не количество частиц, а их размер и состав. Мелкие и плотные частицы ЛПНП провоцируют ишемическую болезнь и атеросклероз чаще, чем более крупные и плавучие. Размер частиц даже важнее содержания холестерина в них. Исследования показали, что диета с высоким содержанием насыщенных жирных кислот фактически увеличивает размер частиц ЛПНП, они крупнее, чем у пациентов, соблюдающих углеводные диеты. Так что не надо бояться жиров.

Естественно, у кетогенной диеты есть противники. Они отмечают, что важность такого показателя, как содержание ЛПНП, никто не отменял. Ни одно из многочисленных международных руководств по снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний не придает значение разнице между крупными и мелкими частицами ЛПНП. По-видимому, тот факт, что размер частиц ЛПНП важнее их общего количества, толком не доказан. А количество при соблюдении кетогенной диеты увеличивается заметно, поэтому людям, которые не страдают метаболическим синдромом или диабетом, то есть не нуждаются в ограничении количества углеводов по медицинским показаниям, а просто хотят снизить вес, стоит задуматься о целесообразности такого рациона.

И вообще, научных подтверждений превосходства и безопасности кетогенной диеты нет. Весь пафос ее сторонников сводится к тому, что углеводы вредны для здоровья.

Действительно, кетодиета, основанная почти исключительно на продуктах животного происхождения, позволяет быстро сбросить вес. Но значит ли это, что причина похудения заключается в отказе от углеводов? Ограничение калорий любого типа вызывает потерю веса. Трапеза, богатая жирами и белками, насыщает быстрее, следовательно, люди съедают меньше калорий. Возможно, они худеют из-за этого или потому, что при такой диете теряют много воды.

По данным нескольких исследований, длившихся от года до двух, кетодиета обеспечивает в среднем 0,9 кг дополнительной потери веса по сравнению с диетами с низким содержанием жиров и снижает давление. Однако в этих работах было маловато испытуемых, от 60 до 200, и неизвестно, как долго они смогли поддерживать свой новый вес по окончании исследования. Кроме того, есть и другие данные, согласно которым кетодиета вызывала потерю жира не большую, чем углеводная.

Есть также длительные рандомизированные (то есть такие, в которых участников распределяют по группам случайным образом) испытания и наблюдения, показавшие, что увеличение потребления животных жиров на 10% увеличивает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 8%, не влияя при этом на общую смертность. Напротив, растительные диеты снижают смертность и от сердечно-сосудистых заболеваний, и от всех причин на 12% и 10% соответственно. Подобные исследования проводили в Америке, Японии и Китае. Люди в этих странах живут разные, и условия у них разные, а результат одинаков.

Что же касается исследования, в котором кетодиета помогла больным сахарным диабетом 2-го типа снизить вес и уровень гликированного гемоглобина, его нельзя назвать рандомизированным. Пациентов, сидящих на кетодиете, постоянно консультировали, снабдили весами с сотовой связью, измерителями уровня глюкозы и кетонов в крови, манжетой для измерения артериального давления, обеспечили им связь с медработниками и тренером. А больные, вошедшие в группу контроля, просто продолжали наблюдаться у семейных врачей и получали рекомендации по питанию.

Один из противников кетогенной диеты, итальянский врач Паоло Раджи (Paolo Raggi) напоминает, что есть и другие диеты, например средиземноморская: много оливкового масла, фруктов, орехов, овощей и злаков; умеренное потребление рыбы и птицы; немного молочных продуктов, красного мяса, мясных полуфабрикатов и углеводов; вино разрешено, но умеренно. Такая диета безопасна и снижает частоту некоторых хронических заболеваний, в том числе вызванных атеросклерозом.

Паоло Раджи отмечает, что диета для средиземноморских народов не исчерпывается пропорциональным потреблением разных продуктов. Это образ жизни, при котором трапеза предполагает, прежде всего, удовольствие от еды и общения с родными и друзьями, а подсчетом калорий люди не слишком озабочены. Помимо здорового отношения к еде (умеренность и приятное питание), пользу принесут физические упражнения. Те, кто хотя бы добирается до работы пешком или на велосипеде, худеют гораздо эффективнее тех, кто соблюдает только диету.

Спор о сравнительных достоинствах разных диет для снижения веса продолжается. Вопросы о безопасности и эффективности кетодиеты пока однозначно не решены. Для этого нужны многолетние исследования, а пока они идут, лучше худеть как-нибудь иначе, тем более что кетодиета была придумана не для похудения, а для лечения эпилепсии.

pic_2022_09_21-2.jpg
Цикл трикарбоновых кислот перерабатывает глюкозу и жирные кислоты в энергию

Кетоны и нейроны

Лечить эпилепсию голоданием советовал еще Гиппократ (ок. 460—370 гг. до н.э.). Со временем метод утратил популярность, а возродили его в 1911 году парижские врачи Г. Гельпа и А. Мари (G. Guelpa, A. Marie). Они пролечили таким образом 20 детей и взрослых и сообщили, что эпилептические припадки у больных стали менее тяжелыми. Так голодание стало популярным методом лечения в разных странах.

Спустя десять лет медики отметили, что в организме людей, которые голодают или потребляют слишком мало углеводов и много жира, образуются ацетон и бета-гидроксибутират. Тогда же американский врач Рассел Морс Уайлдер (Russell Morse Wilder) предположил, что польза голодания заключается в образовании большого количества кетоновых тел (кетонемии), которого можно добиться соответствующей диетой. Термин «кетогенная» предложил именно он. Эта диета разрешала больным детям 1 г белка на килограмм веса в день, 10–15 г углеводов, остальное — жиры.

Сидеть на диете можно дольше, чем голодать, и она неплохо помогала, но потом появились лекарства от эпилепсии, и диетотерапия забылась. О ней вспомнили после 1970 года, когда с помощью кетодиеты удалось вылечить от судорог двухлетнего мальчика Чарли, на которого не действовали лекарства. Чарли помогли в госпитале Джонса Хопкинса, где еще остались старые кадры, работавшие с кетодиетой в 1930-х годах. Современные двойные слепые клинические исследования подтвердили ее эффективность при лечении эпилепсии у детей и подростков. После трех месяцев лечения количество приступов уменьшилось, а сами они стали слабее.

Кетогенная диета помогает также людям с легкими когнитивными расстройствами и пациентам с болезнью Альцгеймера. У больных с такими нарушениями клетки мозга плохо поглощают глюкозу, хотя в мозге ее достаточно. При этом кетоновые тела мозг усваивает прекрасно, так что бета-гидроксибутират и ацетоацетат компенсируют дефицит энергии. Они также обладают нейропротекторным эффектом, поскольку подавляют образование разрушительных активных форм кислорода, стимулируют образование новых митохондрий и нормализуют передачу сигнала между нейронами. Поэтому специалисты считают, что обеспечение мозга кетоновыми телами поддерживает его когнитивные функции, и даже название такому подходу придумали — нейрокетотерапия.

Классическую кетогенную диету соблюдать сложно: всего одно лишнее яблоко среднего размера, и она нарушена. Все продукты приходится взвешивать, каждую калорию считать. Поэтому людям, которым действительно необходима нейрокетотерапия, приходится лечиться в клинике.

В 1971 году классическую диету модифицировали. Вместо триацилглицеридов, содержащих длинноцепочечные жирные кислоты, специалисты предложили использовать насыщенные жирные кислоты со средней длиной цепи, 6–10 атомов углерода. Они содержатся в кокосовом и пальмоядровом масле, большую их часть составляют каприловая (С8) и каприновая (С10) жирные кислоты.

Длинноцепочечные и среднецепочечные жирные кислоты отличаются физическими свойствами, и клетки их обрабатывают по-разному, потому что эти кислоты требуют разных ферментов. Среднецепочечные жирные кислоты из кишечника попадают преимущественно в печень, а в гепатоцитах без промедления оказываются в митохондриях, где и окисляются с образованием ацетил-КоА — источника кетоновых тел. Длинноцепочечные жирные кислоты окисляются не столь эффективно, значительная их часть снова превращается в триацилглицериды, которые отправляются на хранение, участвуют в синтезе фосфолипидов или выводятся из организма.

Поскольку среднецепочечные жирные кислоты оказалась более кетогенными, они позволяют сократить количество потребляемого жира, увеличив долю белков и углеводов. От этого рацион становится вкуснее и разнообразнее. В первоначальном варианте диеты пациенты должны были получать из жиров 70–75% энергии, в том числе 60% из среднецепочечных кислот, 15–18% из углеводов и 10% из белка. Оказалось, однако, что такой рацион может вызывать рвоту, диарею и боль в животе. Поэтому ее модифицировали так, чтобы получать из среднецепочечных жиров только 30% энергии. Обе диеты требуют ограничения калорий, пациентов ими пользуют в клинике.

В 2003 году в госпитале Джонса Хопкинса предложили использовать для нейрокетотерапии модифицированную диету Аткинса. Она не требует госпитализации, потому что менее строга и не ограничивает потребление белков и калорий. Кетогенных продуктов в ней примерно половина или две трети, 5–10% углеводов и, о радость, 30% белков. Такая диета гораздо вкуснее и разнообразнее предыдущих трех. Она предназначена для тех, кто плохо переносит ограничения классической кетогенной диеты или плохо на нее реагирует, и для любителей поесть. Поскольку диета должна обеспечивать здоровье нервных клеток, а не контроль веса, она ограничивает только потребление углеводов.

Самый мягкий вариант кетогенной диеты составлен из продуктов с низким гликемическим индексом. Это мясо, молочные продукты, некоторые фрукты, овощи и необработанные цельнозерновые продукты. Диета позволяет ежедневно съедать 40–60 г углеводов с гликемическим индексом менее 50. На жиры приходится 60%, на белки — 30%. Благодаря такому рациону удается избежать резкого увеличения уровня глюкозы после еды.

Кетогенные диеты действительно ослабляют эпилептические припадки и делают их более редкими, улучшают самочувствие пациентов с легкими когнитивными расстройствами и болезнью Альцгеймера. К сожалению, у такого лечения есть нежелательные побочные эффекты, которые зависят от диеты, возраста пациента и его заболевания и затрагивают разные системы органов. Это могут быть запоры, кишечные расстройства, тошнота и рвота, неприятный запах изо рта, головные боли, авитаминоз. Кетогенные диеты резко увеличивают концентрации свободных жирных кислот в крови, что вызывает желудочковую аритмию. Поскольку пациенты обычно немолоды и нездоровы, они могут и умереть. Длительное соблюдение классической кетогенной диеты увеличивает вероятность образования камней в почках. Дети на такой диете отстают в росте от сверстников, потому что им не хватает белка.

Чтобы избежать этих неприятных последствий, специалисты предлагают заменить кетогенную диету пищевыми добавками, в состав которых входят триацилглицериды со среднецепочечными жирными кислотами (по-английски medium-chain triglycerides, MCT), а также соли и сложные эфиры кетоновых тел. Почему жирные кислоты именно среднецепочечные? Потому что жирные кислоты с длинной цепью кетогенны только в том случае, когда человек голодает, придерживается кетогенной диеты или страдает диабетом. Среднецепочечные жирные кислоты образуют кетоновые тела даже в сытом организме и в присутствии углеводов. Кроме того, они могут проникать в мозг, в астроциты — клетки, которые питают и поддерживают нейроны, — и образовывать кетоновые тела прямо там, хотя и в значительно меньших количествах, чем в клетках печени. Поэтому МСТ можно использовать как кетогенные пищевые добавки к обычной диете, богатой углеводами.

Все больше экспериментальных данных и рандомизированных исследований с двойным слепым контролем свидетельствуют о том, что длительные, от нескольких месяцев до нескольких недель, курсы приема МСТ увеличивали содержание кетоновых тел в крови и активизировали их потребление в коре головного мозга. МСТ улучшали когнитивное состояние у пожилых пациентов с мягкой и умеренной деменцией, болезнью Альцгеймера и некоторыми другими неврологическими расстройствами, а также у больных сахарным диабетом 1-го типа с нормальным сознанием. Они благотворно действуют на когнитивные способности здоровых людей, повышая их работоспособность и производительность при выполнении некоторых тестов. Суточная доза МСТ колеблется от 12 до 56 граммов. Хотя МСТ влияет на энергетический обмен и нейротрансмиссию в головном мозге, это, скорее, профилактическое и поддерживающее средство, чем лекарство. Когда снижение когнитивных способностей доходит до определенного порога, добавка уже не спасает.

pic_2022_09_23.jpg
Вокруг больше углеводов, чем мы думаем, и кетогенные диеты непросто соблюдать

А нужны ли кетоны?

Все это время мы говорили о роли кетоновых тел, но оказалось, что нейропротекторные эффекты МСТ не всегда зависят от концентрации бета-гидроксибутирата. По-видимому, среднецепочечные жирные кислоты и сами действуют как нейропротекторы.

Обычно МСТ представляет собой смесь каприловой и каприновой жирных кислот. В последнее десятилетие ученые выяснили, что эти кислоты действуют по-разному. Эксперименты на животных показали, что каприновая кислота усиливает энергетический метаболизм и стимулирует увеличение числа митохондрий в нервных клетках, облегчает состояние больных эпилепсией мышей и действует как антиоксидант.

Возможно, это происходит потому, что каприновая кислота связывается с гамма-ядерным рецептором, активируемым пролифератором пероксисом (PPAR-γ). Этот рецептор регулирует обмен жиров и углеводов, в мозге обнаружен преимущественно в мироглии и астроцитах. Активация PPAR-γ подавляет разные противовоспалительные и воспалительные реакции и может быть одним из нейропротекторных механизмов. Каприновая кислота подавляет активность другого рецептора, AMPA, при участии которого происходит передача возбуждающих сигналов в синапсах нервной системы позвоночных.

У каприловой кислоты своя зона ответственности. Она, в частности, стимулирует синтез нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и АТФ в астроцитах.

pic_2022_09_24.jpg
Гамма-аминомасляная кислота

Чтобы как следует разобраться в действии разных компонентов МСТ на нервную систему, необходимы тщательные исследования, которые пока не провели.

МСТ дешевле, чем соли и эфиры кетоновых тел, и свободно продаются. К сожалению, пока мало известно о том, как добавки МСТ к обычному рациону влияют на обмен веществ. Хотя среднецепочечные свободные жирные кислоты в больших количествах гораздо менее токсичны для печени, чем длинноцепочечные, данные о том, как они влияют на содержание жиров в печени и общего холестерина в плазме, противоречивы. Как долгосрочный прием МСТ сказывается на метаболизме глюкозы и факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний, неизвестно. Пока не очень понятно, как лучше принимать МСТ — с едой или натощак, раз в день или небольшими порциями. Со всем этим необходимо разбираться, учитывая растущую популярность МСТ.

Директор тель-авивского Института эндокринологии, диабета и метаболизма медицинского центра Ассута и профессор Казанского национального исследовательского технологического университета Шмуэль Левит (Shmuel Levit) отмечает, что бета-гидроксибутират, составляющий около 87% всех кетоновых тел, служит наиболее предпочтительным сырьем для синтеза ГАМК. А ГАМК обладает уникальным нейропротекторным и нейрорегенеративным эффектом. Она усиливает образование митохондрий и энергетический метаболизм, улучшает передачу нервных импульсов, подавляет воспаление и окислительный стресс. Поэтому профессор Левит советует не отравлять себя избытком энергии в виде МСТ (энергетическое отравление провоцирует инсулиновую резистентность), а принимать курсами препараты ГАМК. Пожалуй, стоит последовать его советам, раз безопасность МСТ под вопросом.

pic_2022_09_20.jpg
Иллюстрация Сергея Тюнина
Разные разности
Наука и техника на марше
В машиностроении сейчас наблюдается оживление. И то, о чем пойдет речь в этой заметке, это лишь малая толика новинок в области специального транспорта, который так необходим нам для освоения гигантских территорий нашей страны.
Пишут, что...
…даже низкие концентрации яда крошечного книжного скорпиона размером 1–7 мм (Chelifer cancroides) убивают устойчивый больничный микроб золотистый стафилококк… …скрученные углеродные нанотрубки могут накапливать в три раза больше энергии на еди...
Мамонты с острова Врангеля
Остров Врангеля открыл в 1707 году путешественник Иван Львов. А в конце XX века на острове нашли останки мамонтов. Их анализ показал, что эти мамонты дольше всего задержались на Земле. Но почему же они все-таки исчезли?
Марс: больше ударов метеоритов, чем предполагалось
Каждый год на Землю падает около 17 тысяч метеоритов. Замечаем мы их редко, потому что большинство из них сгорают в атмосфере Земли. Интересно, а как дела обстоят на Марсе, где атмосфера в сто раз тоньше и более разреженная? Значит ли это, что н...