CRISPR/Cas9 и эпигенетика

Д.Э. Джагаров

Еще одним достижением уходящего 2016 года стала разработка способов избирательного воздействия на эпигеном — изменения активности генов без изменений в нуклеотидной последовательности ДНК. Редактирование эпигенома, по идее, должно быть гораздо безопаснее редактирования генома.

Хотя почти все клетки организма (за исключением эритроцитов, лишенных ядра, и некоторых иммунных клеток) имеют одну и ту же ДНК, они тем не менее различаются по физиологическим параметрам и специализации. Этими различиями они обязаны своему эпигеному, контролирующему набор генов, активных в конкретной клетке.  Среди механизмов воздействия на эпигеном наиболее важны метилирование ДНК и различные ферментативные модификации (метилирование, ацетилирование и фосфорилирование) определенных аминокислот в составе гистонов — белков, участвующих в упаковке ДНК. Говорят о паттерне (узоре) таких модификаций в геноме — именно он отличает геномы клеток с различными судьбами.

Логично задаться вопросом: если от метилирования ДНК зависят здоровье и продолжительность жизни человека, нельзя ли как-то изменить эту запись в нашем геноме?  Конечно, геном не паспорт, где можно подправить дату рождения и отретушировать фото. И все же, как недавно выяснилось, в будущем можно ожидать появления технологий таких «подчисток эпигенома» с целью радикального омоложения организма. Поводом для оптимизма стали новые разработки, основанные на технологиях CRISPR/Cas9.

Как мы уже писали (см. «Химию и жизнь», 2014, 7), не все CRISPR-технологии созданы для разрезания ДНК. Можно использовать каталитически неактивный белок Cas9, не способный делать разрез и поэтому названный dCas9 (dead Cas9) для целевой доставки на определенный участок геномной ДНК регуляторных белков — активаторов и ингибиторов гена либо ферментов, метилирующих ДНК или, наоборот, удаляющих метильную метку. Точность доставки, как и в разрезающей CRISPR-Cas9 системе, обеспечивает молекула РНК-гида, комплементарная нужному участку ДНК.

Эту идею уже испробовали для прямого перепрограммирования клеток в живом организме («Cell», 2016, 167, 233—247, doi:10.1016/j.cell.2016.08.056). Однако вполне возможно, что в скором времени изменение паттерна метилирования поможет противостоять старению организма и (или) возрастным болезням. Существует исследование,  авторам которого удалось существенно омолодить клетки костного мозга человека с помощью препарата, который просто подавляет активность фермента, метилирующего ДНК («Biotechnology and Applied Biochemistry», 2015, 62, 5, 583—590, doi: 10.1002/bab.1393). Конечно, такое «омоложение» неизбирательным препаратом напоминает ремонт ручных часов с помощью молотка и для омоложения человека не годится, поскольку неизбежно приведет к многочисленным побочным явлениям. Но важен сам факт: воздействие на эпигеном, очевидно, способно сбросить время на биологических часах. Предстоит тщательно выяснить, на какие гены следует воздействовать с помощью метилирующих ферментов dCas9. Это грандиозная и дорогостоящая работа, но ее результатом могут стать принципиально новые действенные лекарства от старости.


s 20161205 crispr.jpg

У людей одного и того же хронологического возраста может различаться биологический возраст, возраст эпигенома, определяемый по характеру метилирования ДНК. Одни моложе своего паспортного возраста, другие старше. (По: «Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2015, 16, 10, 593—610, doi: 10.1038/nrm4048)

Разные разности
Бактериофаги против дезодорантов
Метагеномный анализ кожной флоры позволил найти главного злоумышленника, виновного в резком запахе пота — это бактерии Staphylococcus hominis. Но можно ли от них избавиться, не убивая другие кожные бактерии? Исследователи предложили логичное реш...
Липучка против трипсов
Химики ищут замену инсектицидам, подсматривая за тем, как разные растения сами защищаются от вредных насекомых. Некоторые растения выделяют липкие вещества из так называемых железистых волосков. К ним прилипают насекомые-вредители и погибают. Эта стр...
Этанол против гриппа
Во время пандемии ковида в соцсетях распространилось видео, на котором наш соотечественник демонстрировал свой метод лечения ковида — ингаляцию парами этанола. Но тогда над ним посмеялись и отмахнулись. Похоже — зря. Японские исследователи ...
Пишут, что...
…за последнее десятилетие плотность тихоокеанских устриц Magallana gigas в двух заливах Южной Калифорнии увеличилась в 32 раза, что совпадает с летним повышением температуры морской воды на 2–4°C… …пластырь с микроиглами против ...