Клик-реакции становятся обратимыми

В результате так называемых клик-реакций можно быстро и избирательно получать новые вещества за счет взаимодействия строительных блоков небольшого размера. Они очень популярны не только у химиков, но также у биологов: с их помощью, например, удобно «метить» биомолекулы. До настоящего времени все такие превращения были необратимы, однако и этот недостаток удалось преодолеть. Исследователи из группы Эрика Энслина из Университета Техаса (Остин) разработали клик-систему, в которой биомолекулы полностью очищаются от введенных меток при добавлении специального вещества («Nature Chemistry», 2016, 8, 968—973, doi: 10.1038/nchem.2601).

Амины и тиолы легко взаимодействуют с молекулой-акцептором. Аминовый фрагмент можно легко удалить с помощью дитиотреитола (DTT)

Новая система позволяет «пришивать» метки к изучаемым молекулам и «отпарывать» их, не повреждая объект исследования и не оставляя на нем следов. Демонстрируя возможности новой системы, исследователи из Остина показали, как белки обратимо связываются с полиэтиленгликолевыми цепочками, которые обычно применяются для увеличения биологической доступности белковых лекарственных препаратов. Как и многие другие процессы клик-химии, новая реакция протекает в воде, что не только делает ее «зеленой», но и позволяет надеяться на то, что она не будет мешать естественным биохимическим процессам.

Первоначально исследователи из Остина пытались синтезировать большие рецепторы, обратимо распознающие низкомолекулярные соединения за счет обратимых реакций. В поисках таких рецепторов они перепробовали большое количество реагентов, могущих быть платформой для обратимого связывания. Из них отобрали те, чья реакционная способность отвечала требованиям клик-химии, — то есть способные вступать в быстрые однозначно протекающие реакции, целевые продукты которых не приходилось бы долго отделять от образующихся продуктов. Предполагалась следующая схема превращений: амин взаимодействует с макромолекулярной платформой-акцептором, после чего продукт этого превращения вступает в реакцию с тиолом. После того как весь синтез был сделан, Энслин с соавторами обнаружили, что добавление к конечному продукту дитиотреитола (DTT) высвобождает исходные амин и тиол — то есть запускает реакцию, обратную «клик-процессам».

Тем не менее для того, чтобы процесс был обратимым, условия его проведения должны соответствовать определенным требованиям, несколько отличающимся от привычных для классических клик-реакций. Так, реакции необходимо проводить в воде, чтобы к макромолекуле не могли присоединиться две молекулы амина, — соответственно в процессе может участвовать не любое макромолекулярное соединение. Обратимая версия клик-процесса протекает медленно: для некоторых аминов и тиолов при комнатной температуре ждать образования целевого продукта приходится несколько дней (нагревание ускоряет процесс, но приводит к образованию нежелательных побочных продуктов).

Исследователи признают, что главный результат новой работы — принципиальная возможность существования обратимых клик-реакций. До окончательной разработки полноценно обратимого клик-процесса необходимо решить еще много проблем.