Лютеций: факты и фактики

Лютеций, 71-й и самый тяжелый из числа лантаноидов элемент Таблицы Д.И. Менделеева, долгие годы был не нужен никому, и никто его не изготавливал в промышленных количествах. Но вот появились приборы, позволяющие заглянуть внутрь человека, и тут-то выяснилось, что без этого самого редкоземельного элемента не обойтись. Однако сначала немного истории.

Как лютеций связан со звездами? Нет, речь пойдет не о рождении атомов элемента в яростном взрыве сверхновой: понятно, что, как и прочие лантаноиды, лютеций получается в мощных потоках нейтронов, которые возникают при таких взрывах. Со звездами связано появление имени этого элемента. А дело было так.

В 1843 году Карл Мосандер показал, что выделенный за полвека до того Иоганном Гадолином элемент иттрий — вовсе не элемент, а смесь трех элементов: иттрия, эрбия и тербия. В 1878 году Жан Мариньяк нашел, что и эрбий — не чистый элемент, а содержит примесь другого, иттербия. После этого долгие годы химиков глодал червь сомнения: а точно ли этот иттербий, все ли другие редкие земли — окончательные элементы, а не смеси чего-то еще?

Прошло время, появился спектральный анализ, Таблица Д.И. Менделеева как путеводная звезда освещала путь, да и техника эксперимента сильно улучшилась. И вот пришло время раскрыть тайну иттербия. Австриец Карл Ауэр фон Вельсбах неторопливо разоблачал редкоземельные элементы. Так, в 1885 году он разделил открытый Мосандером дидим на неодим и празеодим. А в начале XX века добрался и до иттербия.

В его распоряжении было полтонны оксида иттрия, который бережно переработал — стал разделять с помощью оксалата аммония, он обеспечивает заметную разницу в растворимости солей редкоземельных металлов. Проведя несколько сотен обработок, он отделил эрбий, затем тулий, и, наконец, в его руках оказалось то, что все считали чистым иттербием.

Однако последующая очистка показала, что спектр вещества по мере освобождения его от иттербия заметно меняется. И в конце концов так сильно изменился, что сомнений не осталось: иттербий также состоит по меньшей мере из двух элементов. Исследователь удовлетворенно хмыкнул, и в 1905 году доложил об открытии на собрании Венской академии наук. А потом занялся поисками третьего элемента.

В 1907 году фон Вельсбах наконец убедился, что никакого третьего элемента в иттербии нет, и в декабре представил в академию полный отчет на 40 страницах о находке двух новых элементов: альдебарания, названного в честь звезды, и кассиопеия — в честь созвездия. История умалчивает, почему он выбрал звездные имена, но что было, то было. Право дать названия он получил потому, что измерил атомные массы элементов: 172,9 и 174,24 соответственно.

И все было бы хорошо, в Таблице Д.И. Менделеева появились бы имена, связанные со звездами, но вмешался злой рок. Пока фон Вельсбах искал третий компонент иттербия, француз Жорж Урбэн тоже разделил иттербий на два элемента. Он приблизительно измерил их массы и назвал, следуя традиции: более легкий элемент — производным от старого имени, неоиттербием, а другой — лютецием в честь древнего названия Парижа «Лютеция Парисиев». И в ноябре 1907 года доложил об открытии на собрании Парижской академии наук. А потом, на возмущенные реплики фон Вельсбаха отвечал, что, мол, тот представил лишь краткую записку, и вообще массы измерил, когда они уж были известны.

В 1909 году Международная комиссия по атомным весам признала приоритет Урбэна, что было неудивительно, ведь он в 1907 году занял в комиссии место представителя Франции после смерти Анри Муассана. И австрийцы, и немцы такому решению были не рады, и долго еще в немецкой литературе лютеций был кассиопием с обозначением Ср.

Для чего нужен лютеций? Совсем недавно он если и был нужен, то лишь химикам: они использовали этот элемент как инициатор реакции. Дело в том, что при бомбардировке нейтронами стабильный лютеций становится радиоактивным и при распаде испускает электроны высокой энергии. Они и порождают радикалы, запускающие цепную химическую реакцию. Теперь же его используют в томографии, при лечении рака, а вскоре лютеций может оказаться незаменимы элементом в спинтронике.

В каком томографе есть лютеций и что он там делает? Лютеций прекрасно себя проявил в качестве основного вещества детектора в позитронно-эмиссионном томографе. Напомним принцип работы этого прибора. В кровь пациента вводят радиоактивный препарат, который при распаде дает позитрон. Он мгновенно аннигилирует с каким-нибудь подвернувшимся электроном. В результате рождаются два одинаковых гамма-кванта, которые летят строго в противоположные стороны и формируют две вспышки в противолежащих участках детектора. Зафиксировав такую пару вспышек, вычисляют место, откуда сигнал прилетел, и строят картину распределения препарата в теле человека. По этой картине проводят диагностику.

Для построения картины используют сложный расчет на основании интенсивности сигналов. Две координаты места происхождения сигнала вычислить легко, они заданы расположением сработавших детекторов. А вот с третьей, расстоянием до этого места, есть трудности. В принципе, расчет упрощается, если удается точно зафиксировать запаздывание одного сигнала относительно другого; это называется времяпролетный детектор. Однако для этого нужно иметь разрешение по времени не хуже, чем 20 пикосекунд — столько нужно свету, чтобы преодолеть 3 мм, а именно такое сейчас пространственное разрешение томографа.

Пока такого чувствительного детектора нет, типовое разрешение превышает 200 пс, то есть по расчету времени удается локализовать место источника с точностью в сантиметры. Вот и приходится искать обходные пути. Даже несмотря на сложности расчета, эта томография — самое точное из современных средств обнаружения опухолей в организме человека, особенно маленьких. Что и нужно для купирования болезни на ранней стадии.

Когда такие томографы были созданы в 70-х годах ХХ века, в них использовали детекторы из германата висмута либо иодид натрия, легированный таллием. Но вот в 1992 году Чарльз Мельхер (Charles L. Melcher) и Джеффри Швейцер (Jeffrey S. Schweitzer) из исследовательского центра американской компании «Шлюмберже» — Schlumberger-Doll Research, которая занимается геологоразведкой скважин и их обустройством, обнаружили, что оксиортосиликат лютеция с добавками церия Lu₂SiO₅:Се (LSO) обладает несравнимо лучшими возможностями для фиксирования рентгеновских и гамма-излучений.

Когда высокоэнергетический квант влетает в кристалл детектора, он тратит свою энергию на порождение дочерних фотонов, которые и фиксирует фотоприемник. Так вот, у LSO каскад фотонов выходит гораздо интенсивнее, а сам кристалл после их излучения гораздо быстрее приходит в состояние покоя, чем у возможных конкурентов. Их и не осталось: соединения лютеция составляют львиную долю детекторов для позитрон-эмиссионной томографии. В значительной степени это связано с большой атомной массой лютеция. Впоследствии появился второй материал, уже с добавкой иттрия, Lu_2(1-x)Y_2xSiO₅:Ce (LYSO).

Прозрачный кристалл LYSO компании Saint-Gobain лежит на зеркальной подложке и размечен для разрезания на отдельные детекторы миллиметрового размера Фото: Saint-Gobain

Как сделать томограф будущего? Для этого надо совершенствовать как сами кристаллы соединений лютеция, так и качество их обработки. Главная задача — увеличить временное разрешение, чтобы создать времяпролетный томограф. Для этого пытаются играть с составом детекторов. Рекорд дала замена церия кальцием в LSO: 73 пс для коротких кристаллов, длиной 3 мм, и 117 пс для 20 мм. Альтернативой служит LGSO, Lu_0,4Gd_1,6SiO₅, у него получаются соответственно 80 и 122 пс. Как видно, до вожделенных 20 пс еще далековато. Материаловеды также с интересом посматривают на кристаллы из легированного иттербием оксида лютеция Lu₂O₃, у которого очень малое время релаксации после получения удара гамма-квантом, но здесь работы находятся еще в зачаточном состоянии. Как видно, без дорогого лютеция сделать хороший прибор позитрон-эмиссионной томографии не удается.

Отдельное направление — обработка кристаллов. Лютециевые детекторы оказались очень твердым и хрупким материалом, поэтому резать, а тем более полировать их непросто. Однако полировать надо, ведь чем более гладкая поверхность, тем меньше вероятность, что возникший внутри кристалла фотон вылетит через боковые грани и будет потерян. А от гладкой у него больше шансов отразиться внутрь фотоприемника. Обычно гладкость поверхности не превышает 10 нм, однако уже появляются экспериментальные работы, где удается дойти до гладкости меньше нанометра, это фактически атомная гладкость.

Важнейшая проблема — увеличение пространственного разрешения томографа. Для этого нужно уменьшать размер кристаллов-детекторов. А чем мельче кристалл, тем труднее его вырезать, обработать, а потом и поместить на место. Лютециевый материал и так очень дорог, а подобная прецизионная работа еще сильнее увеличивает цену томографа. Сейчас появляются идеи использовать большой кристалл лютециевого материала и внутри него создавать миллиметровые оптические ячейки, лазером выжигая в монолите границы между ними.

Кто в РФ умеет выращивать кристаллы из соединений лютеция? В августе 2021 года самый большой в мире кристалл оксиортосиликата лютеция вырастили ученые из знаменитого Гиредмета, ныне входящего в концерн «Росатом». Его длина составила 75 мм, высота — более 15 см, вес — 5 кг. Из такого кристалла можно нарезать несколько сотен детекторов размером 3х3х20 мм.

Как лютецием лечат рак? Для этого частицу радиоактивного лютеция-177 пришивают к белковой молекуле, способной соединяться с рецептором на поверхности переродившейся клетки. Лютеций-177 испускает бета-электрон такой энергии, что он способен пройти в живой ткани на расстояние в 1,5 мм. При торможении в клетке бета-частица порождает каскад других частиц, которые эту клетку могут полностью уничтожить. Период полураспада лютеция-177 не мал и не высок, 6,67 дней, что оптимально для такой терапии.

Есть хороший напарник — иттрий-90. Испущенные им бета-электроны поражают цель в радиусе 30 мм. То есть лютеций может бороться с мелкими опухолями, прежде всего метастазами, а иттрий — с крупными. Параметры лютеция так нравятся медикам, что вскоре может начаться бум его использования, благо на один препарат уже есть разрешение, а еще несколько выходят на финишную прямую.

Очень важное свойство лютеция-177 состоит в том, что помимо бета-электронов он порождает гамма-квант, благодаря чему одновременно служит лекарством и средством диагностики: по изображениям человека в гамма-лучах можно составить представление, как препарат распределился по организму. А поскольку благодаря пришитым белкам он должен концентрироваться в опухолях, то понять и их расположение, и прогресс при лечении.

С помощью галлия-68 медики высветили места расположения опухолей. Введенный препарат лютеция распределился как в них, так и в других тканях тела. По затуханию его гамма-свечения со временем видно, где препарата оказалось больше всего и где он оказывает сильнейшее действие. NuclMedBiol. 2015; 3(2): 107-115

Против каких видов рака предполагается использовать лютеций? Прогресс имеется для лечения двух видов. Первый — это так называемые нейроэндокринные опухоли, которые возникают главным образом в пищеварительном тракте и легких из блуждающих клеток, оторвавшихся от каких-то желез; статистика показывает, что эти опухоли онкологи находят у примерно 2% пациентов. Главная неприятная особенность этого вида рака в том, что он практически не поддается диагностике и проявляется лишь спустя несколько лет после возникновения уже в виде множественных метастазов. Эти опухоли на мембране своих клеток имеют много рецепторов к белку соматостатину, в норме выделяемому в поджелудочной железе и гипоталамусе. К аналогам этого белка и пришивают лекарственный препарат.

Лютеций-177 показал великолепную эффективность: он обеспечивает вероятность 79%, что опухоли перестанут расти, а пациент не умрет. Время, отведенное на клинические испытания, оказалось слишком коротким, чтобы установить среднюю продолжительность жизни после применения препарата, тогда как для химиотерапии она составляет восемь месяцев. Поэтому в 2018 году американцы одобрили включение препарата с лютецем-177 в клиническую практику и это пролог к международному признанию. Это и обеспечило взрывной рост интереса к препаратам с лютецием. Сейчас зарегистрированными препаратами пытаются лечить другие опухоли, где есть рецепторы к соматостатину.

На другом поле применения лютеция, борьбы с раком предстательной железы, успехи скромнее: число участников испытаний пока исчисляется сотнями, как правило, это пациенты с терминальными формами, когда курсы химиотерапии не помогли, по телу пошли множественные метастазы. Оптимальная стратегия применения еще не выбрана. Базовая идея такова. У переродившихся клеток предстательной железы резко, порой в тысячу раз, растет число рецепторов простат-специфического мембранного антигена, PSMA. Вот к белкам, которые способны соединяться с этим рецептором, и пришивают частицы радиоактивного лютеция. Препарат концентрируется в метастазах и в самой опухоли, если что-то от нее осталось после операции по удалению железы, и в идеале убивает больные клетки.

У этого метода имеется по меньшей мере две проблемы. Самая главная в том, что эти рецепторы есть не у всех клеток опухоли, а у некоторых пациентов их вовсе нет (по разным оценкам, число таких людей от 10 до 30%). На такие клетки и на таких пациентов лечение не подействует. Эту проблему хотят решать, давая препарат, стимулирующий образование PSMA, но пока на уровне идей. Вторая важная проблема: такие рецепторы есть у клеток почек, мозга, слюнных и слезных желез; они тоже попадают под действие препарата. В целом же результаты предварительных испытаний неплох: у 60% пациентов опухоли уменьшались в два раза, двукратно падала и боль, среднее время жизни пациентов после курса терапии составило 14 месяцев, а особых побочных эффектов замечено не было. Не исключено, если лечение начинать раньше, то и эффективность его окажется выше. С учетом того, что рак простаты составляет от 8 до 25% всех случаев рака у мужчин, рынок лютециевых препаратов оказывается неисчерпаемым.

Как и где получают радиоактивный лютеций-177? Есть два способа его изготовления: это бомбардировка нейтронами стабильного лютеция, который представлен изотопом лютеций-176, а также бомбардировка изотопа иттербия-176. У обоих способов есть свои плюсы и минусы. Так, при использовании лютеция-176 получается много целевого изотопа, но выделять его трудно, поэтому используют препарат, лишь на 30% состоящий из полезного лютеция. Это не очень хорошо, поскольку лютеций-177 быстро распадается; поэтому чем позже изготовленный из такого материала препарат введен пациенту, тем больше в нем доля бесполезного стабильного лютеция и ниже эффективность. Есть в нем и нежелательные долгоживущие изотопы лютеция.

Из иттербия лютеций выделяют простым химическим методом, но вот интенсивность его образования в тысячи раз меньше, чем в мишени из стабильного лютеция: отделять приходится один атом лютеция от 5000 атомов иттербия. Значит, нужно либо мишень крупнее, либо поток нейтронов сильнее. И с тем, и с этим есть проблемы: с потоком нейтронов ничего поделать нельзя, он какой уж есть в существующих реакторах. А чтобы сделать большую мишень, нужно много иттербия, обогащенного176-м изотопом; однако во всем мире его выпускает лишь одно российское предприятие, и стоит этот материал совсем недешево.

Сейчас в мире есть десять реакторов, способных изготавливать изотопы лютеция, однако они старые, многие построены более сорока лет назад. Пока эти реакторы справляются, однако, когда препараты лютеция-177 войдут в широкую клиническую практику, потребность вырастет многократно. В настоящее время есть только два проекта по созданию новых мощностей производства лютеция-177. Один из них заявлен на электростанции Bruce Power в канадской провинции Онтарио. Устройство для облучения мишеней предполагают монтировать на относительно новом, 1986 года постройки, реакторе типа CANDU. У таких реакторов канадской разработки есть каналы для загрузки топлива без остановки реактора. Благодаря этому только в таких реакторах электростанций и можно делать короткоживущие изотопы. Специалисты, впрочем, отмечают, что это не самая лучшая идея, ведь производство изотопов приносит гораздо меньше прибыли, чем генерация электричества, и может возникнуть конфликт интересов, который будет разрешаться в пользу второго.

Гораздо перспективнее проект, который развивает в Висконсине созданная в 2005 году компания Shine Technology. Для получения мощного потока нейтронов она использует не что иное, как термоядерный синтез, и планирует стать ведущим мировым поставщиком изотопов для медицины. В ее установке разогнанный до высокой энергии пучок ядер дейтерия ударяет в мишень из трития, порождая ядра гелия-4 и множество нейтронов. Нет, устойчивую термоядерную реакцию таким способом зажечь не удалось, хотя в компании искренне надеются добиться успеха. А пока идет отработка технологии, нейтроны используют для производства изотопов и, соответственно, зарабатывания денег. Успех есть — первые партии лютеция-177 отгружены фармацевтам в ноябре 2020 года. И канадцы, и американцы планируют изготавливать лютеций из иттербия.

Кто в РФ синтезирует лютеций-177? Это делают два предприятия Росатома на специальных исследовательских реакторах. Один расположен в Институте реакторных материалов в городе Заречный Свердловской области, а другой — в НИИ атомных реакторов в Димитровграде Ульяновской области. Оба реактора построены в 60-х годах и не раз модернизированы для выполнения новых задач. Наработанный в лютециевых мишенях лютеций-177 отправляют фармацевтам по всему миру, где из этого сырья готовят препарат и затем его рассылают по клиникам. Стоит препарат гораздо дороже сырья. В связи с предполагаемым ажиотажным спросом на радиоактивный лютеций после завершения клинических испытаний, в 2019 году приступили к проектированию отечественной фабрики по выпуску фармпрепаратов с лютецием-177. Предполагается, что ее запустят в 2024 году в Обнинске на базе НИФХИ им. Л.Я. Карпова.

Лютеций-177, сделанный в Институте реакторных материалов, готов к отправке изготовителям фармпрепарата. Слева направо: контейнер, защищающий от радиации, упаковка и само радиоактивное вещество в виде раствора хлорида лютеция Фото: ИРМ

Поможет ли лютеций создать устройства для принципиально других информационных технологий, нежели те, что базируются на микроэлектронике? Не исключено, ведь расчеты показывают, что соединения лютеция могут оказаться идеальным материалом для устройств спинтроники. В электронике главным устройством служит электронный транзистор — у него есть исток электронов, их сток и управляющий электрод, который либо пропускает электроны от истока к стоку, либо нет. Так возникает два состояния транзистора, включен — выключен и, соответственно, двоичный код, который лежит в основе работы любой ЭВМ. В спинтронике информация передается спинами, значит, транзистор должен регулировать не движение зарядов, а движение спинов. Считается, что спиновое устройство станет работать быстрее и с меньшими затратами энергии, чем электронное.

Полевой спиновый транзистор в 1990 году придумали Сиприо Датта (Supriyo Datta) и Бисвахит Дас (Biswajit Das) из Университета Пёрдью. Однако до сих пор его никто не сделал из-за отсутствия необходимых материалов. В нем к рабочему телу подключены два ферромагнитных электрода, один из которых формирует поток электронов только одного направления спина, а второй — пропускает лишь электроны с перпендикулярным направлением. Запирающий же электрод использует электрическое поле, которое разворачивает спин электрона. Получается, как в электронном транзисторе: поле включено, ток есть, выключено — нет. За этот поворот отвечает эффект Бычкова — Рашбы, точнее, рабочее тело можно сделать лишь из такого материала, где этот эффект не только присутствует, но и силен.

Сам по себе эффект открыл в 1959 году физик-теоретик И.И. Рашба, когда он работал в киевском Институте полупроводников АН УССР, и сделал это для объемных материалов, а в 1989 году уже в Москве, в Институте физических проблем АН СССР, — для двумерных материалов. Поскольку рабочее тело спинового транзистора, скорее всего, будет плоским, служить станет именно второй эффект. Весьма упрощенно, его суть можно передать так. Допустим, есть материал, в котором симметрия кристаллической решетки в каком-то направлении нарушена, а спин-орбитальные взаимодействия сильны. Тогда в нем свободные электроны разбиваются на две популяции, каждая со своим направлением спина. А электрическое поле, перпендикулярное поверхности материала, обеспечивает выживание одной из них. Чем глубже энергетическая яма между популяциями, тем более высокое поле надо прикладывать и тем надежнее работает транзистор.

Так вот, оказывается, что у оксид-иодида лютеция LiOI эффект Бычкова — Рашбы очень велик. Это связано с тем, что лютеций, будучи самым тяжелым из лантаноидов, обладает сильнейшим спин-орбитальным взаимодействием, а сам материал представляет собой пирог из внешних слоев атомов иода, между которыми заперт слой лютеция, декорированный кислородом. Слои иода сдвинуты друг относительно друга, что обеспечивает нарушение симметрии решетки в перпендикулярном к слоям направлении.

Считается, что оксид-иодид лютеция легко, подобно слюде или графену, разделяется на монослои. В результате этот материал оказывается лучшим выбором для спинового транзистора. Поворот спина у него происходит при перемещении электрона на один нанометр, соответственно таким и выходит минимальный размер логического элемента спинового процессора. Теперь дело за малым — найти материал для электродов и приделать их к лютециевому рабочему телу.