Ядовитые алкалоиды повсюду

Многие люди считают, что химия простирает свои руки уж слишком широко. Пищевые красители, ароматизаторы и консерванты, сложные лекарства, вызывающие побочные эффекты, — всего не перечислишь, а ведь это вредно, наверное. Так давайте же есть простую пищу: хлеб, мед, молоко прямо из коровы, а лечиться будем травами. Увы, натуральное — не значит безопасное.

Иллюстрация Сергея Тюнина

Два кольца

Даже в наше время 80% населения Южной Африки консультируются с народными целителями и лечатся травами. Среди популярных лекарственных растений числятся представители рода крестовник Senecio и многолетняя трава красивочешуйник лавровидный Callilepis laureola, по-народному импила. Оба растения относятся к семейству астровых. Их используют при кашле, проблемах с желудком, импотенции, для увеличения плодовитости и облегчения родов, а также для защиты от злых духов.

К сожалению, пациенты в процессе лечения нередко зарабатывают себе тяжелые заболевания печени и почек. При тяжелом отравлении импилой смертность в отсутствие медицинской помощи достигает 91%, причем более половины пострадавших умирают в течение суток. Десять миллиграммов импилы на килограмм веса человека обеспечивают острое отравление на 1–6-е сутки приема. Доза в десять раз меньшая, принимаемая в течение месяца, вызовет хроническое отравление.

На печень дурно влияют и другие растения из семейств астровых, а также губоцветных и бобовых. Когортное исследование, проведенное в Уганде, показало, что люди, которых пользуют этими травами, чаще болеют фиброзом печени. О смертельных отравлениях сообщают из Афганистана, Бразилии, Уругвая и Парагвая, Великобритании, Египта, Греции, Гонконга, Индии, Израиля, Италии, Ямайки, Марокко, Шотландии и США. На страницы научных журналов попадают, разумеется, не все случаи.

Пирролизидин

Причина этих отравлений — отнюдь не месть обиженных злых духов, а действие растительных пирролизидиновых алкалоидов. Это крупнейший класс алкалоидов, их синтезируют более шести тысяч растений, преимущественно астровых, бобовых, бурачниковых, орхидных и апоциновых, и среди этих растений немало лекарственных.

Пирролизидиновые алкалоиды, далее для краткости ПА, называются так потому, что содержат пирролизидиновое ядро: два связанных пирролидиновых кольца, имеющих общий атом азота.

Аминоспирт на основе пирролизидина называется нецином. Известно четыре типа этого спирта, насыщенные и ненасыщенные. Нецины взаимодействуют с нециновыми кислотами и образуют сложные эфиры — пирролизидиновые алкалоиды.

Велико разнообразие пирролизидиновых алкалоидов — известно более 600 вариантов ПА и их окисленных форм.

Сами по себе ПА не опасны; чтобы стать токсичными, они должны пройти метаболические преобразования в печени, и эти преобразования зависят от структуры алкалоида. Ненасыщенные ПА хорошо всасываются в кишечнике, после чего перед ними открываются три пути: гидролиз, приводящий к образованию нецина и нециновых кислот; окисление азота в нециновом основании; окисление с образованием реактивных пирролов (пиррольных эфиров или дегидропирролизидиновых алкалоидов).

Структура пирролизидинового алкалоида

Окисление азота — ферментативная реакция. Продукты этой реакции, N-оксиды, выводятся из организма, равно как и нецин с нециновыми кислотами. Однако N-оксиды могут восстанавливаться, и происходит это спонтанно в присутствии восстановителя. Тогда они снова превращаются в ПА и окисляются, образуя реактивные пирролы. Окисление происходит в печени с участием ферментов — монооксигеназ цитохрома Р-450. Реактивные пирролы токсичны, они образуют сшивки (аддукты) с белками и ДНК, нарушая их структуру и функцию.

Пиррольные аддукты присутствуют в разных тканях, но больше всего их в печени, где они образуются. Второй по частоте встречаемости орган — легкие. Пиррольные аддукты повреждают эндотелиальные клетки вен печени, вызывая утолщение их стенок и сужение (окклюзию) просвета сосудов. Закупорка небольших печеночных вен и капилляров называется веноокклюзионной болезнью печени. Заболевание, начавшись как воспаление и отек, переходит в цирроз печени и печеночную недостаточность. ПА также могут вызывать легочную гипертензию, гипертрофию сердца, повреждение почек. При плохом раскладе эти болезни приводят к смерти. Более того, из-за способности реактивных пирролов связываться с клеточными белками и ДНК Международное агентство по изучению рака классифицировало их как «возможно канцерогенные для человека».

Ненасыщенные ПА отличаются по вредоносности. Наиболее опасны, по-видимому, циклические диэфиры. Из-за огромного количества пирролизидиновых алкалоидов и их окисленных форм невозможно получить исчерпывающие данные о токсичности каждого соединения. Поэтому сейчас на практике все ненасыщенные ПА считают одинаково токсичными, так проще.

Насыщенные пирролизидиновые алкалоиды метаболической активации не подвергаются, в реактивные пирролы не превращаются, генотоксичными или канцерогенными их не считают. Более того, насыщенные ПА применяют в медицине. Наибольшее значение имеют платифиллин и саррацин, получаемые из корней, корневища и травы крестовника широколистного Senecio platyphyllus, он же крестовник ромболистный S. rhombifolius, и крестовника плосколистного S. platyphylloides.

Платифиллин и саррацин используют как спазмолитические, сосудорасширяющие и болеутоляющие средства. Их назначают при спазмах гладкой мускулатуры внутренних органов и кровеносных сосудов, бронхиальной астме, артериальной гипертензии, острых язвенных болях, а также кишечной, печеночной и почечной колике, для расширения зрачка в офтальмологии, для расслабления мускулатуры при хирургических операциях; при болезни Меньера (это заболевание внутреннего уха), морской и воздушной болезнях. Препараты, содержащие платифиллин и саррацин, продают по рецепту. Больше мы о насыщенных ПА говорить не будем и обратимся к пугающим ненасыщенным.

Платифиллин и саррацин

Начнем с самого страшного — канцерогенности. Никто из людей еще не умер от рака, вызванного пирролизидиновыми алкалоидами. По крайней мере, такие случаи неизвестны. Представления о канцерогенности ПА возникли в результате исследований отдельных алкалоидов in vitro и in vivo. Самыми опасными в этом отношении признаны ласиокарпин и ридделлиин. Американские исследователи под эгидой Национальной токсикологической программы США вводили ридделлиин через зонд непосредственно в желудки крыс и мышей пять дней в неделю в течение двух лет, а крысы примерно столько и живут.

Крысы получали алкалоид в концентрации 1 мг/кг массы тела, мыши — в концентрации 3 мг/кг. Большинство крыс умерло до окончания исследований, у 86% самцов и 76% самок обнаружили рак эпителиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды печени (гемангиосаркому). Самцы, получавшие алкалоид, прожили почти на 100 дней меньше, чем группа контроля. Самки живут дольше самцов, и контрольные животные пережили опытных на 178 дней. Мыши, которых травили ридделлиином, были истощены, прожили меньше, чем контрольные животные, и погибали от новообразований в легких и бронхах.

Выглядят эти результаты устрашающе, однако переносить полученные данные на людей оснований нет. Во-первых, речь идет о линиях грызунов, специально выведенных для онкологических исследований. Это значит, что они предрасположены к образованию опухолей. Во-вторых, дозы алкалоидов, вливаемые в мышей и крыс, были просто чудовищными. Помните, мы говорили о том, что растение импила вызывает острое отравление в концентрации 10 мг/кг веса? Но в данном случае речь идет о приеме не целого растения, а одного-единственного алкалоида, концентрация которого в растении составляет сотые доли процента. В-третьих, животных травили алкалоидами практически всю жизнь. Люди не принимают лекарства так долго и в таких количествах. Тем не менее Международное агентство по изучению рака признало алкалоиды ласиокарпин и ридделлиин, а заодно и с десяток других соединениями, вызывающими неизбежный рак у людей.

Ласиокарпин и ридделлиин

А вот случаев веноокклюзионной болезни печени, вызванных пирролизидиновыми алкалоидами, у людей описано много. До сих пор специалисты вспоминают эпидемии, случившиеся в конце 1970-х годов. В Северо-Западном Афганистане 7200 крестьян отравились пшеничным хлебом, зараженным семенами гелиотропа Heliotropium popovii. Семена содержали до 14,9 г/кг ПА. А по подсчетам исследователей, взрослый человек потреблял не менее 700 г муки в день, то есть приблизительно 0,023 мг/кг ПА при массе тела 60 кг.

В Индии причиной эпидемии стало просо, зараженное семенами разных видов кроталярии Crotalaria, содержащими до 19 г/кг ПА. При среднесуточном потреблении 400 г проса взрослый человек массой 60 кг поглощал в день 0,66 мг ПА на килограмм массы тела. Только в одном госпитале провинции Наталь в ЮАР среди черного населения зарегистрировали более 50 случаев смертельных отравлений импилой у детей, от новорожденных до 12 лет. Дети вообще чувствительнее взрослых.

Хронические отравления пирролизидиновыми алкалоидами тоже имеют место, но их очень сложно выявить и напрямую связать с постоянным потреблением ПА.

Импила Callilepis laureola. Несмотря на токсичность, ее широко применяют в традиционной южноафриканской медицине Фото: Felix Riegel, CC BY-NC

Травы и меды

Люди глотают алкалоиды с лекарственными травами, травяными чаями, салатами, пищевыми добавками, специями и ароматическими травами. Считается, что в эти полезные продукты токсин попадает вместе с токсичными сорняками, случайно загрязнившими сбор. Однако отравиться, оказывается, можно и совершенно безобидными растениями, всосавшими пирролизидиновые алкалоиды из почвы, куда их выделяют токсичные соседи.

Якобин

Исследователи из Технического университета Брауншвейга выращивали крестовник обыкновенный Senecio jacobaea рядом с петрушкой, лекарственной мелиссой, аптечной ромашкой, перечной мятой и настурцией. Эти растения собственных алкалоидов не синтезируют, однако накапливают ПА якобин, выделяемый корнями крестовника. Путь передачи алкалоидов от живых растений-доноров еще полностью не выяснен. А еще ПА попадают в почву из мертвых, разлагающихся растений. Экспериментально доказано, что так приобретают токсины мята перечная, ромашка, орегано.

Второй путь поступления пирролизидиновых алкалоидов в человеческий желудок — животные продукты. Животные ведь тоже едят токсичные растения. В 2007 году Европейское агентство по пищевой безопасности опубликовало первый отчет, в котором было доказано, что ПА и их N-оксиды переходят из корма в съедобные ткани сельскохозяйственных животных и могут попадать в молоко коров и овец, а также в яйца. Среди мясных продуктов больше всего загрязнены печень и утиное мясо. Но пирролизидиновых алкалоидов в них, в общем, немного, заметно меньше, чем в травах и меде.

Мед едят во всем мире. Алкалоиды попадают в него с нектаром и пыльцой. Содержание пирролизидиновых алкалоидов в меде варьирует от 1,3 до 3,3 × 10³ мкг/кг, в зависимости от источника пыльцы. Обычно ПА в меде слишком мало, чтобы вызвать острое отравление, однако эти соединения могут накапливаться в организме. Отравление медом не надо путать с аллергией на мед, которую вызывают остатки пыльцы.

Кроме меда, ученые исследовали другие продукты пчеловодства, используемые в качестве пищевых добавок: пыльцу, прополис и маточное молочко, а также продукты на медовой основе (снеки, конфеты и детское питание). От 66 до 91% проанализированных пищевых добавок оказались загрязнены ПА и N-оксидами. В продуктах, содержащих пыльцу, токсинов больше, чем в прополисе и маточном молочке. Еще меньше загрязнены медовые конфеты и снеки: и загрязнение встречается реже, и концентрации ПА ниже.

В связи с потенциальной опасностью для здоровья регулирующие организации разных стран пытаются определить максимально допустимые концентрации пирролизидиновых алкалоидов в продуктах. В основном они опасаются хронического действия малых концентраций. Еще в 1988 году ВОЗ опубликовала программу по мониторингу содержания ПА в лекарственных и пищевых растениях. Допустимые нормы меняются, в разных странах они разные, не буду вас мучить цифрами. Но в среднем они исходят из того, что человек может получать в день не более микрограмма пирролизидиновых алкалоидов внутрь и максимум 100 мкг наружно при максимальном времени приема шесть недель в году.

Мед далеко не всегда соответствует этим требованиям. В разных странах к загрязненному меду относятся по-разному. В Австралии и Новой Зеландии пчеловодов призывают смешивать сильно загрязненный мед с продуктом, не содержащим ПА, чтобы концентрация не превышала установленных пределов. В Европе это запрещено, там считают, что зараженный мед разумнее изъять, чем портить им хороший. В США запрещена продажа любых продуктов, содержащих пирролизидиновые алкалоиды. Другие продукты пчеловодства — пыльца, маточное молочко, прополис — содержат меньше ПА, чем мед. Случаи острой или хронической интоксикации человека ПА после употребления меда не известны, однако ограничения все-таки вводят.

А что же сами животные, страдают ли они от пирролизидиновых алкалоидов? Скотина, безусловно, болеет. Известны случаи массовых отравлений в разных странах, в том числе и в нашей. Отравления на пастбищах случаются редко. Чаще это происходит, когда животные едят свежескошенную траву, сено, силос, отходы зерна, загрязненные ядовитыми сорняками. Сухие корма для животных не теряют токсичности ни после сушки, ни после длительного хранения. Силосование и термическая обработка их тоже не обезвреживают.

Пирролизидины накапливаются в организме, разрушают печень, преодолевают гематоэнцефалический барьер и влияют на функции мозга. Первые признаки заражения появляются через 3–4 недели. Животные слабеют, худеют, не едят, при тяжелых отравлениях приходилось их забивать. К счастью, специалисты Белгородской государственной сельскохозяйственной академии разработали эффективное средство — лечебно-профилактическую кормовую добавку на основе алюмосиликатов, сахарозы и бета-каротина. Алюмосиликаты связывают пирролизидиновые алкалоиды в кишечнике, не давая им всасываться в кровь. Сахароза в преджелудках коровы сбраживается до летучих жирных кислот. В печени они превращаются в глюкозу, которая улучшает детоксикационную функцию печени.

Что касается пчел, то взрослые насекомые выдерживают концентрацию пирролизидиновых алкалоидов 35 г/кг пыльцы (столько намерили в синяке обыкновенном Echium vulgare), хотя постоянное употребление ПА может несколько сокращать им жизнь. Личинки пчел менее устойчивы к ПА, но в их рационе почти нет пыльцы, а едят они выделения из специальных желез пчел-кормилиц. Концентрация пирролизидиновых алкалоидов в этих выделениях в тысячу раз меньше, чем в рационе самих кормилиц (они питаются пергой), и значительно ниже порога токсичности для личинок, но вообще токсичность ПА для пчел еще предстоит исследовать.

Данные о том, как влияют на пирролизидиновые алкалоиды условия хранения меда, противоречивы и различаются для разных алкалоидов. Спустя несколько месяцев хранения при комнатной температуре значительная их часть разлагается, но подробности пока неизвестны.

Люди, отравившиеся пирролизидиновыми алкалоидами, могут выздороветь, если перестанут принимать токсичный продукт, но случаи спонтанного исцеления встречаются редко. При острой форме заболевания проводят симптоматическое лечение и поддерживающую терапию. Основа лечения — выведение токсина.

Действие пирролизидиновых алкалоидов на человека зависит от дозы, длительности приема и чувствительности организма. На детей ПА действуют сильнее и чаще. Чувствительность зависит также от особенностей метаболизма. Вывести из организма токсин помогает глутатион. Он связывается с диэфирами ПА, образуя растворимые, малотоксичные соединения, которые выходят с желчью. Чем больше глутатиона синтезирует организм человека, тем лучше работает его система детоксикации.

Кулинарная обработка не обезвреживает пирролизидиновые алкалоиды: ни сушка, ни брожение, ни варка и жарка. Некоторые авторы сообщают, что N-оксиды при высоких температурах нестабильны и превращаются в ПА, но общее содержание токсинов остается прежним.

Между крестовником и кипреем

По данным европейских исследователей, 91% травяных чаев и 60% пищевых добавок содержат по крайней мере один пирролизидиновый алкалоид, 66–91% проанализированных медовых продуктов загрязнены ПА и их N-оксидами. Получается, что ПА везде и ничто их не берет. Значит, надо постараться как-то поменьше с ними контактировать. Способов несколько. Безусловно, необходимо истреблять сорняки на лугах, пастбищах и по обочинам дорог, чтобы они не загрязняли посевы зерновых и кормовых культур. Синтез алкалоидов стимулируют азотные удобрения, следовательно, не стоит ими злоупотреблять.

Поскольку содержание пирролизидиновых алкалоидов в растениях зависит от условий окружающей среды и стадии роста растений, ученые пытаются подобрать условия, которые минимизируют присутствие ПА. И пчел, разумеется, нужно оградить от токсичных медоносов.

Это сложно, поскольку информации о том, с каких растений пчелы собирают пирролизидиновый мед, мало. В черный список попали некоторые виды бурачниковых, крестовники и мать-и-мачеха из семейства астровых, хромолена душистая (Chromolaena odorata). Хромолена, первоначально распространенная в тропической Америке, стала опасным занесенным видом в Африке и Юго-Восточной Азии.

Альтернативой токсичным медоносам могут стать растения без пирролизидиновых алкалоидов, цветущие в то же время и более привлекательные для пчел, чем источники токсинов. И конечно, надо постоянно следить за содержанием ПА в меде.

Задачи эти, и сами по себе непростые, осложняются тем, что среди специалистов по травам нет согласия по поводу не только допустимых концентраций пирролизидиновых алкалоидов, но и токсичности отдельных растений.

Взять хоть тот же мед. Основными растениями, ответственными за появление ПА в образцах меда, считают синяк Echium spp., крестовник, посконник Eupatorium spp., чернокорень и огуречную траву (род Borago). Но состав и количество ПА зависят от географического положения. В медах Средиземноморья (Испания, Франция, Турция, Греция) и Латинской Америки содержание ПА выше. Синяк обыкновенный и синяк подорожниковый содержат значительное количество ПА, им могут отравиться коровы, лошади и овцы. В то же время это лекарственное растение, настой которого российские травники используют как отхаркивающее и противосудорожное снадобье и наружное средство от ревматических болей. А огуречная трава — признанный медонос.

Или крестовник. На всех континентах регистрируют гепатиты и веноокклюзионную болезнь печени из-за отравления крестовником. Однако считается, что некоторые его виды обладают лекарственным действием. Например, S. aureus применяют при травмах, он служит потогонным и мочегонным средством. Из S. bicolor делают глазные капли от катаракты и конъюнктивита, S. scandens — жаропонижающее средство, а в китайской народной медицине им лечат инфекционную диарею, энтериты, конъюнктивиты и инфекции дыхательных путей. Другой китайский сбор включает S. argunensis и S. integrifolius, которыми пользуют больных лихорадками, воспалением, диареей и катарактой. Оба вида токсичны для печени. В Перу отвар листьев S. culcitioides, S. tephrosioides и S. canescens назначают при кашле, бронхите и астме, а S. canescens к тому же жаропонижающее и снотворное средство, а также обезболивающее при болях в груди. S. rhizomatosus лечат раны и повышенное выделение желчи, а в Перу еще и пневмонию.

Крестовник S. longilobus часто путают с растением из рода сушениц Gnaphalium macounii, из которого в Мексике приготовляют популярное лекарство Gordolobo yerba. Известны смертельные случаи от этой путаницы.

Огуречная трава, или бурачник, — признанное овощное растение, прекрасный медонос и потогонное, мочегонное и антиревматическое средство. Бурачник используют и как зеленый корм, и для приготовления силоса, травяной муки и жидкого удобрения. Исследователи отмечают, что, несмотря на присутствие пирролизидиновых алкалоидов в огуречной траве, токсические гепатиты и прочие «пирролизидиновые» заболевания у животных не обнаруживаются

Привлек внимание и окопник лекарственный Symphytum officinale, широко применяемый в народной медицине. Он содержит 14 пирролизидиновых алкалоидов, которые считают генотоксичными, то есть способными вызывать генные мутации и хромосомные перестройки. Однако большую часть сведений о генотоксичности этих ПА получили в экспериментах in vitro и на животных почти не оценивали. На Западе считают, что окопник может вызвать повреждения печени и регистрируют случаи отравления чаем из окопника. Во Франции продажу окопника запретили после многочисленных жалоб на печень. В США он доступен, хотя Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США просит убрать его с рынка.

Окопник лекарственный содержит пирролизидиновые алкалоиды, однако в России его не считают ядовитым растением

В России подтверждают присутствие пирролизидиновых алкалоидов в окопнике, однако токсичным не считают. В справочниках лекарственных растений пишут, что токсичность окопника не доказана. Отечественные животноводы тоже не жалуются. Окопник они используют и как зеленый корм, и для приготовления силоса, травяной муки и жидкого удобрения, однако никаких «пирролизидиновых» заболеваний у животных не находят.

В некоторых странах Евросоюза запрещено употреблять кипрей узколистный Epilobium angustifolium, он же иван-чай, так как он содержит пирролизидиновые алкалоиды. Однако россияне веками пили отвар кипрея (копорский чай) и не жаловались на печень. Дело в том, что они заваривали ферментированные листья, а при ферментации пирролизидиновые алкалоиды расщепляются.

В нашей стране очень популярна мать-и-мачеха Tussilago farfara — лекарственное растение и медонос. Никто ее не опасается, о возможной токсичности речь не идет. А она меж тем тоже содержит пирролизидиновые алкалоиды. В 1978 году при Минздраве Германии была создана комиссия экспертов (Комиссия Е) для оценки терапевтической эффективности и безопасности лекарственных растений. Эта комиссия не рекомендовала использовать корни и цветки мать-и-мачехи, разрешила только листья при условии, что суточное потребление ПА не превышает 100 мкг, а курс приема листьев мать-и-мачехи не превышает 4–6 недель в год. Отсюда можно сделать вывод, что мать-и-мачеху считают растением, не подходящим для длительного приема, чему, однако, противоречит случай, произошедший в конце прошлого века.

Сенецифиллин

Специалисты университета в Инсбруке диагностировали веноокклюзионную болезнь у полуторагодовалого малыша, который регулярно с трехмесячного возраста пил травяной чай. Его мать считала, что такой чай сделает ребенка здоровее. Оказалось, что чай содержит большое количество пирролизидиновых алкалоидов, преимущественно сенецифиллина и его N-оксида. Мальчик ежедневно получал не менее 60 мкг/кг токсичных алкалоидов в течение 15 месяцев.

Как оказалось, ребенку заваривали мяту перечную и траву, которую родители ошибочно считали мать-и-мачехой, а на самом деле они собирали аденостилес чесночницелистный Adenostyles alliariae. Если растения не цветут, их легко перепутать. Листья аденостилеса и мать-и-мачехи имеют схожую форму, их нижняя сторона покрыта густым белым пушком. Показательно, что в данном случае медики сочли мать-и-мачеху безопасной. Если бы родители не перепутали ее с аденостилесом, ребенок, по мнению врачей, не отравился бы. Эта история закончилась хорошо, мальчика перестали поить этим чаем и вылечили за два месяца.

Давайте итоги подводить. Многие растения содержат пирролизидиновые алкалоиды, которые с пищей попадают в организм человека. Их содержание сейчас определяют далеко не во всех продуктах и даже не знают, какова безопасная концентрация. Все исследователи сходятся на том, что эти концентрации надо выяснить, а также разработать соответствующие методы анализа, точного и безопасного. Сейчас наличие пирролизидиновых алкалоидов и их N-оксидов определяют методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией. Метод достаточно дорогой, и на сегодняшний день так проверяют только два десятка ПА, которые чаще всего встречаются в продуктах питания и кормах. Но это лишь малая часть от общего количества ПА.

Тем не менее контролирующие органы в разных странах все активнее вводят ограничения на использование определенных растений и содержание пирролизидиновых алкалоидов. Аргументируют они это тем, что опасаются последствий медленного отравления, да и острое встречается довольно часто. Рост числа заболеваний связывают с тем, что все больше людей в развитых странах обращаются к традиционной медицине. Возможно, это происходит потому, что в официальной медицине пациенты постепенно разочаровываются, она становится слишком зарегулированной. Но ничего, чиновники и до традиционной доберутся. Насколько их усилия продиктованы заботой о здоровье населения, а насколько — неистребимым желанием все контролировать, непонятно.

А простым гражданам мы советуем не паниковать. Если вы всю жизнь едите мед и прекрасно себя чувствуете — продолжайте. Хотите полечиться травами — обратитесь к специалисту. Он укажет нужные травы и правильные дозировки. Следуйте рекомендациям сведущих людей, и все будет в порядке.

Кандидат биологических наук
Н.Л. Резник