Новый путь к инсулину

Курамшин А.И.
(«ХиЖ», 2017, №8)

pic_2017_08_16-2.jpg

Взаимодействие глюкагоноподобного пептида-1 и его рецептора организовано весьма непросто, имитировать его с помощью малых молекул едва ли получится.

«Nature», 2017, 546, 7657, 248—253,doi: 10.1038/nature22394

Две группы исследователей независимо друг от друга определили строение рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (энтероглюкагона, ГПП-1). Их статьи опубликованы в одном номере «Nature» (2017, 546, 7657). Сам ГПП-1 — это пептидный гормон, который вырабатывается в кишечнике в ответ на прием пищи. Его связывание с рецептором помогает регулировать высвобождение инсулина поджелудочной железой и метаболизм глюкозы. Рецептор ГПП-1 — важная молекулярная мишень для лекарственных соединений, так что это открытие должно приблизить создание новых лекарств от диабета.

Белок ГПП-1 быстро разрушается в организме, поэтому не может быть лекарством при диабете 2-го типа. Но есть белки, которые проявляют сходную с ГПП-1 активность, в то же время обладая большей стабильностью и медленнее разрушаясь в организме. Белки — аналоги ГПП-1 входят в состав таких препаратов, как албиглутид (торговые названия «Эперзан» и «Танзеум»), дилаглутид («Трулицити»), экзенатид («Биетта» и «Бидуреон») и некоторые другие. Ученые исследуют вещества, активирующие или дезактивирующие рецептор ГПП-1; предполагается, что это поможет найти средства не только против диабета, но и против ожирения, расстройств эндокринной или сердечно-сосудистой системы, нейродегенеративных заболеваний.

Белки — заменители ГПП-1 дороги в производстве, и их можно применять только в виде инъекций, поэтому химики изучают меньшие по размеру пептиды или другие молекулы с аналогичными свойствами. Есть надежда, что они будут дешевле и их можно будет принимать перорально. Некоторые такие вещества уже нашли, однако ни одно из них пока еще не одобрено в качестве лекарственного препарата.

Исследователи из групп Георгиоса Скиниотиса (Университет Мичигана) и нобелевского лауреата Брайана Кобилки (Стэнфордский университет) в сотрудничестве с компанией по разработке фармацевтических препаратов «ConfometRx» с помощью криоэлектронной микроскопии определили, как выглядит супрамолекулярный ансамбль, образуемый человеческим рецептором ГПП-1 и G-белком, отвечающим за передачу сигналов в клетках («Nature», 2017, 546, 7657, 248—253, doi: 10.1038/nature22394). Исследователи получили изображение комплекса «рецептор-пептид» с разрешением в 3,9 Å. Кстати, Нобелевскую премию по химии Кобилка получил как раз за исследование G-белков (см. «Химию и жизнь», 2012, 11).

А Фиона Маршалл с коллегами из компании «Heptares Therapeutics» использовала рентгеноструктурный анализ для определения структуры полноразмерного рецептора ГПП-1, стабилизированного мутациями, с которым связан укороченный аналог пептида. Разрешение в этом случае составляло 3,7 Å («Nature» 2017, 546, 7657, 254—258, doi:10.1038/nature22800). По словам Маршалл, стабилизация нужна для того, чтобы надмолекулярное взаимодействие в комплексе ГПП-1/белок было прочнее, чем in vivo. Такая модификация облегчает связывание рецептора с разными лигандами, даже слабыми, что, в свою очередь, делает проще поиск новых перспективных молекул. Кроме того, она упрощает получение образца для рентгеноструктурного анализа.

Исследователи уверены, что сложную систему взаимодействий глюкагоноподобного пептида-1 с другими белками будет очень трудно или даже невозможно сымитировать, используя низкомолекулярные соединения (те, которые было бы предпочтительно использовать как лекарства). Тем не менее группа Маршалл использовала полученную информацию для разработки трех пептидов, имитирующих ГПП-1, каждый из которых в три раза короче природного оригинала — 10 аминокислотных остатков вместо 30. Такие пептиды лучше подходят на роль компонентов лекарственных препаратов, чем пептиды, сравнимые по размеру с ГПП-1. Есть надежда, что из них даже удастся изготовить таблетки, а не только препараты для инъекций.

Разные разности

02.07.2018 10:00:00

...17 мая началось извержение одного из самых наблюдаемых вулканов мира — Килауэа на Гавайях...

...падение астероида 66 млн лет назад уничтожило не только динозавров, но и большинство птиц, за исключением видов, не обитающих на деревьях...

...для успешного управления объектами с помощью интерфейса мозг-компьютер необходимо взаимное обучение компьютера и пользователя, что авторы гипотезы и подтвердили победой на Кибатлоне...

...даже однократное лишение сна в течение суток способствует накоплению в клетках мозга бета-амилоидов, ассоциированных с болезнью Альцгеймера...

...создан биосенсор для диагностики кишечного кровотечения; капсула содержит бактерии, которые реагируют флуоресценцией на присутствие гема в окружающей среде, и подает сигнал на внешнее устройство...


>>
27.06.2018 10:00:00

Слухи и сплетни, называемые по-современному ложными или фейковыми новостями, сильно тревожат власти разных стран. С целью защиты европейских ценностей и демократии Европейская комиссия обнародовала доклад «Практический кодекс по дезинформации».

>>
20.06.2018 10:00:00

«Концепция ложных новостей стала основой политических дискуссий с момента избрания Дональда Трампа президентом США и уже привела к делегитимизации средств массовой информации. Понимание общего и различного в восприятии ложных новостей политическими группами поможет разработать стратегию снижения политической поляризации в наших демократических сообществах», — так сформулировали цель своего исследования доктор Крейг Харпер и профессор Том Багули из Ноттингемского университета.

>>
04.06.2018 10:00:00

...землетрясение 2017 года в Южной Корее, второе по мощности в новейшей истории страны, случилось из-за геотермального завода...

...новый стартап «Mammoth Biosciences» в США объявил своей целью проведение любых ДНК- и РНК-тестов методом CRISPR в амбулаторных и домашних условиях...

...миниатюрный сенсор в переднем зубе может передавать по беспроводной связи сведения о состоянии полости рта и о том, что человек ест...

...создан камуфляж для инфракрасной области спектра, работающий по принципу кожи кальмара...

...экспериментально подтверждено, что викинги могли определять положение солнца в пасмурные дни с помощью «солнечных камней», поляризующих свет — кальцита, кордиерита или турмалина...


>>
28.05.2018 10:00:00

Как сделать максимально безболезненным для людей переход от личного автотранспорта к общественному? За счет создания дешевой службы электрических такси-роботов. Такой вывод следует из результатов моделирования, проведенного Гордоном Бауэром из университета Беркли и его коллегами из Лоуренсовской национальной лаборатории Минэнерго США.

>>